Acalabrutinib: Neue Therapieoption für vorbehandelte Patienten mit chronisch lymphatischer Leukämie?

Montag, den 01. Juli 2019

Möglicherweise könnte schon bald ein neuer Tyrosinkinase-Inhibitor zur Behandlung zur Verfügung stehen - zwei Phase III-Studien zeigen vielversprechende Ergebnisse.

Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist die häufigste Leukämieerkrankung im Erwachsenenalter. In Deutschland treten jährlich etwa 5.600 Neuerkrankungen auf, wobei das Risiko an einer CLL zu erkranken im steigenden Lebensalter zunimmt.  

Bei Tumoren des lymphatischen Systems, die von den B-Zellen ausgehen - den sogenannten B-Zell-Lymphomen wie der CLL oder dem Mantelzell-Lymphom (MCL) - liegt ein pathologisch gestörter Rezeptor-Signalweg vor. Es handelt sich um bösartige Erkrankungen des blutbildenden Systems, bei der es zu einer unkontrollierten Vermehrung von nicht funktionsfähigen Lymphozyten im Knochenmark kommt. Im Verlauf der Erkrankung werden immer mehr entartete B-Zellen produziert, die die normale Blutbildung verdrängen und den Mangel an gesunden Lymphozyten verstärken. Dies kann unter anderem zu Anämie, Infektionen und Blutungen führen.

Der Wirkstoff Acalabrutinib ist ein Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK), ein Enzym, das im B-Zell-Rezeptorweg eine wichtige Rolle bei der Regulationvon Wachstum und Überleben der entarteten Zellen spielt. Acalabrutinib bindet kovalent an die BTK und hemmt dadurch deren Aktivität und soll selektiver wirken als der in Deutschland bereits zugelassene Arzneistoff Ibrutinib. Acalabrutinib (Calquence) ist seit Oktober 2017 für die Behandlung von Erwachsenen mit rezidiviertem oder refraktärem MCL in den USA zugelassen und wird derzeit für die Behandlung von CLL und anderen hämatologischen Neoplasien weiterentwickelt.

Im Rahmen des Studienprogramms für Acalabrutinib ist ASCEND eine von zwei laufenden Phase III-Studien im Bereich CLL. Erste Ergebnisse der multizentrisch angelegten, open-label-Studie, die die Wirksamkeit von Acalabrutinib bei vorbehandelten Patienten mit CLL untersuchte, wurden im Mai dieses Jahres veröffentlicht. Nach Randomisierung von 310 Patienten (1:1) in zwei Kohorten erhielten die Probanden der ersten Gruppe zweimal täglich 100 mg Acalabrutinib als Monotherapie während den Teilnehmern des zweiten Studienarms Rituximab in Kombination, je nach Wahl des Arztes, entweder mit Idelalisib oder Bendamustin verabreicht wurde. Der primäre Endpunkt dieser Studie wurde durch den Nachweis einer signifikanten und klinisch bedeutsamen Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS), bewertet von einem unabhängigen Überprüfungskomitee (IRC), erreicht. Zudem entsprachen Sicherheit und Verträglichkeit des Arzneimittels im bisherigen Studienverlauf dem bekannten Profil. Das durch einen Arzt beurteilte PFS und das Gesamtansprechen sowie dessen Dauer, bewertet durch das IRC und einen Arzt zählen zu den wichtigsten sekundären Endpunkten der Studie. Laut ersten Ergebnissen der Phase III-Studie ELEVATE-TN zur Erstlinientherapie der CLL, die Anfang Juni bekannt gegeben wurden, konnte auch hier der primäre Endpunkt erreicht werden. Acalabrutinib erzielte in Kombination mit dem CD20-Antikörper Obinutuzumab eine signifikante und klinisch bedeutsame Verlängerung des PFS im Vergleich zur Chemotherapie-basierten Kombination aus Chlorambucil und Obinutuzumab. Zusätzlich wurde bereits ein zentraler sekundärer Endpunkt erreicht: auch als Monotherapie zeigt Acalabrutinib eine signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zur Chemotherapie-Kombination.

Wie der pharmazeutische Unternehmer AstraZeneca mitteilt, werden die Ergebnisse der Studien als Grundlage für die Einreichung von Zulassungsanträgen dienen.

Quellen:
[1] Pressemitteilung Astra Zeneca 7. Mai 2019; Calquence Phase III ASCEND trial met primary endpoint at interim analysis in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia and will stop early
[2] Pressemitteilung Astra Zeneca 6. Juni 2019; Calquence Phase III ELEVATE-TN trial met primary endpoint at interim analysis in previously-untreated chronic lymphocytic leukaemia
[3] Veröffentlichung Website onkopedia.com; Leitlinien: Chronische Lymphatische Leukämie (zugegriffen am 21. Juni 2019)