Luspatercept - Neuer Therapieansatz für die Behandlung der chronischen Anämie

Montag, den 03. Juni 2019

Anämie ist die häufigste Blutbildungsstörung bei hämatopoetischen Erkrankungen wie der β-Thalassämie und den myelodysplastischen Syndromen (MDS). Die gegenwärtigen Therapieansätze sind limitiert und betroffene Patienten waren bisher auf regelmäßige Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten angewiesen.

Diese sind jedoch sehr zeitintensiv und können mit Komplikationen wie einer Eisenüberladung einhergehen. Einen neuen möglichen Therapieansatz für transfusionsabhängige Patienten stellt der Wirkstoff Luspatercept dar, der derzeit von dem amerikanischen Unternehmer Celgene in Zusammenarbeit mit Acceleron entwickelt wird. Zwei separate Phase-III-Studien zur Behandlung der chronischen Anämie bei Patienten mit Niedrigrisiko-MDS und β-Thalassämie zeigten, dass das Fusionsprotein gut verträglich ist und effektiv die Notwendigkeit für Bluttransfusionen senken kann.

Myelodysplastische Syndrome sind Erkrankungen des Knochenmarks, bei denen die Blutbildung nicht von gesunden, sondern von genetisch veränderten Stammzellen ausgeht. Das Knochenmark der Betroffenen ist nicht mehr in der Lage, aus diesen Stammzellen vollständig reife und funktionstüchtige Blutzellen zu bilden. In fortgeschrittenen Stadien der Erkrankungen werden immer mehr unreife Blutzellen produziert, die die normale Blutbildung verdrängen und den Mangel an gesunden Blutzellen verstärken. Die bislang zur Verfügung stehenden Medikamente gegen MDS helfen nur bedingt, zusätzlich sind supportiv Bluttransfusionen nötig.

Luspatercept als möglicher erster Vertreter einer neuen Wirkstoffklasse (erythroid maturation agent) ist ein Ligand an bestimmte Wachstumsfaktoren der TGF-(Transformierende Wachstumsfaktoren)-beta-Familie, die in der späten Stadien der Blutzellreifung eine Rolle spielen. Bisherige Untersuchungen zeigten, dass es dadurch die späte Differenzierung und Ausreifung der erythropoetischen Vorläuferzellen beeinflussen kann. Durch Verbesserung der Fähigkeit des Patienten zur eigenen Blutbildung werden dessen Hämoglobin (Hb)-Werte erhöht und somit die Notwendigkeit für Bluttransfusionen reduziert. In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit zur Behandlung von Anämie-Patienten untersucht, die an einem Niedrigrisiko-MDS leiden, Transfusionen mit Erythrozytenkonzentraten (EK) benötigen und bei denen eine Erythropoetin-Therapie erfolglos blieb, eine Unverträglichkeit dagegen vorlag oder eine derartige Therapie nicht in Betracht kam.
In dieser Studie erreichten 37,9% der Patienten im Luspatercept-Arm den primären Studienendpunkt, bemessen als Transfusionsunabhängigkeit und brauchten für mindestens acht Wochen keine Transfusionen mit roten Blutkörperchen im Vergleich zu 13,2% im Placebo-Arm. Knapp 28% vs. 8% (Luspatercept vs. Placebo) der Studienteilnehmer brauchten sogar 12 Wochen oder länger keine Transfusionen. Auch der sog. "hematologic improvement erythroid" (HI-E), ein weiterer bedeutsamer sekundärer Endpunkt, wurde erreicht.

Patienten mit β-Thalassämie leiden unter einer genetisch bedingten Erkrankung der Hämoglobinsynthese, die durch eine ineffektive Erythropoese und fehlerhaftes Reifen von roten Blutkörperchen gekennzeichnet ist. Für sie sind bislang kaum Behandlungsoptionen verfügbar. Eine mögliche Therapieoption für die mit der Grunderkrankung einhergehenden Anämie könnte in Zukunft auch hier der Wirkstoff Luspatercept sein.
Das legen Daten der Phase-III-Studie nahe, welche die Sicherheit und Wirksamkeit zur Behandlung von Erwachsenen mit β-Thalassämie-assoziierter Anämie, die regelmäßige EK-Transfusionen benötigen, untersuchte.
In der randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie wurden 336 Patienten behandelt. Als primärer Endpunkt diente die Erythroid-Response-Rate, definiert als Reduktion der Transfusionslast um mind. 33% in einem Zeitraum von Woche 13-24. Dieser Endpunkt wurde bei 21,4% der mit Luspatercept behandelten Patienten erreicht, im Vergleich zu 4,5% im Placebo-Arm.
In beiden Studien führte die Behandlung im Vergleich zum Placebo zu einem signifikant höheren Anteil an Patienten, denen Transfusionen erspart bleiben konnten. Luspatercept wies in beiden Studien ein akzeptables Sicherheitsprofil auf und wurde gut vertragen.


Quellen:
[1] Pressemitteilung Celgene; 01. Dezember 2018: Celgene Corporation and Acceleron Pharma Announce Results of the Phase 3 BELIEVE Trial Evaluating Luspatercept in Adult Patients with BetaThalassemia at ASH 2018
[2] Pressemitteilung Celgene; 02. Dezember 2018: Celgene Corporation and Acceleron Pharma Announce Results of the Phase 3 MEDALIST Trial Evaluating Luspatercept in Patients with Myelodysplastic Syndromes at the ASH 2018 Plenary Session
[3] Pressemitteilung Celgene; 05. April 2019: Celgene corporation and acceleron Pharma announce submission of luspatercept biologics license application to U.S. FDA
[4] Veröffentlichung Website onkopedia.com: Onkopedia Leitlinien - Myelodysplastische Syndrome (MDS) (zugegriffen am 23. Mai 2019)
[5] Veröffentlichung Website onkopedia.com: Onkopedia Leitlinien Beta Thalassämie (zugegriffen am 23. Mai 2019)
[6] Veröffentlichung Website acceleronpharma.com: Product Candidates - Luspatercept (zugegriffen am 28. Mai 2019)