Macozinon: Neuartige Wirkstoffklasse gibt Hoffnung im Kampf gegen Tuberkulose

Freitag, den 16. August 2019

Früher unter dem Namen Schwindsucht gefürchtet, liefert die Tuberkulose (TB) mit über einem Viertel Infizierter in der gesamten Weltbevölkerung auch heute noch erschreckende Zahlen. Die häufigste Ursache für die Sterblichkeit an Infektionskrankheiten durch einen einzelnen Erreger ist auf den ätiologischen Haupterreger der TB Mycobacterium tuberculosis zurückzuführen. Wirksame Therapieoptionen waren damals wie heute gefragt.

Doch im Gegensatz zu vergangenen Zeiten steht heute eine Vielzahl an antibakteriellen Wirkstoffen zur Behandlung der TB zur Verfügung. Derzeit besteht das standardisierte Therapieregime der unheilvollen Infektionskrankheit aus einer Kombination der vier antibakteriell wirksamen Arzneimittel Isoniazid, Rifampin, Pyrazinamid und Ethambutol. Durch die Entstehung von multiresistenten und weitgehend medikamentenresistenten Bakterienstämmen wird der Behandlungserfolg jedoch zunehmend gefährdet.

Ein vielversprechendes neues Medikament zur Behandlung von Arzneimittel- empfindlicher und -resistenter TB hat bereits die klinischen Phase-I-Studien erfolgreich abgeschlossen. Die Rede ist von dem piperazinhaltigen Benzothiazinon Macozinon, das auch die Bezeichnung PBTZ169 trägt. Als Vertreter der Wirkstoffklasse der Decaprenyl-Phosphoribose-2´-Epimerase (DprE1)-Inhibitoren zielt Macozinon spezifisch auf das essentielle Flavoenzym DprE1 ab. Somit wird die Synthese des Zellwandvorläufers Decaprenylphosphoarabinose (DPA) blockiert und die Lyse der Mykobakterien ausgelöst.

Die erste Phase-1-Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und antituberkulären Ex-vivo-Aktivität der PBTZ169-Formulierung wurde von dem pharmazeutischen Unternehmer iM4TB in der Schweiz durchgeführt und bereits im März 2018 erfolgreich abgeschlossen. Diese prospektive, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie war monozentrisch angelegt. Den Studienteilnehmern wurden dabei entweder Einzeldosen von PBTZ169 in steigenden Dosierungen bis 320 mg oder ein entsprechendes Placebo verabreicht. In einer weiteren offenen prospektiven, nicht vergleichenden, randomisierten Kohortenstudie der klinischen Phase-1, die 2016 von dem pharmazeutischen Unternehmer Nearmedic Plus in Russland durchgeführt wurde, konnten Sicherheit und Verträglichkeit von PBTZ169 sogar bis zu einer Dosierung von 640 mg bei nüchternen, gesunden Probanden nach einmaliger und mehrmaliger oraler Verabreichung nachgewiesen werden. In der laufenden Phase-Ib-Studie des Schweizer Unternehmens iM4TB zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von PBTZ169 bei Mehrfachdosierung erhalten 32 gesunde Probanden nun mehrere aufsteigende Dosen Macozinon bis zu einer Tagesdosis von 1200 mg an 14 aufeinanderfolgenden Tagen, wobei eine Dosiserhöhung zulässig ist, sobald ausreichende Sicherheit und Verträglichkeit nachgewiesen werden. Die Studie startete im März 2019 und soll bereits kommenden September Ergebnisse liefern.

Auf der Suche nach neuen Therapieoptionen ist allerdings nicht nur der Nachweis der antituberkulären Aktivität eines Wirkstoffs von Bedeutung, sondern auch seine Kompatibilität mit anderen Tuberkulostatika um neue kombinierte Behandlungsschemata zu evaluieren. Positive Ergebnisse diesbezüglich zeigte Macozinon in einer Studie der American Scociety for Microbiology. In Kombination mit allen First- und Second-Line-Anti-TB-Medikamenten traten keine Wechselwirkungen auf und bei gemeinsamer Verabreichung mit Bedaquilin, Clofazimin, Delamanid oder Sutezolid reduzierte Macozinon sogar die Bakterienbelastung im Vergleich zu einer entsprechenden Monotherapie mit den genannten Arzneimitteln, was auf eine synergistische Wirkung hinweist. Auch in Kombination mit Clomifen, einem potenziellen Inhibitor der Undecaprenylpyrophosphatsynthase in Mykobakterien konnte ein Synergismus nachgewiesen werden. Zudem wurde weder ein Antagonismus noch eine erhöhte Zytotoxizität für die meisten Wirkstoffkombinationen beobachtet, was darauf hindeutet, dass PBTZ169 in Zukunft in verschiedene TB-Behandlungspläne integriert werden könnte.

Laut iM4TB ist ab 2020 eine ersten Phase-2-Studie zur bakteriziden Wirkung des vielversprechenden Arzneistoffs am Patienten geplant. Ergebnisse können mit Spannung erwartet werden.

Quellen:

[1] Veröffentlichung Website im4tb.org; Our Pipeline: PBTZ169 (macozinone) – currently in clinical trial phase Ib (zugegriffen am 09. August 2019)
[2] Veröffentlichung Webstite clinicaltrials.gov; NCT03036163: Phase 1 Study of PBTZ169, NCT03423030: Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Ex-vivo Antitubercular Activity of PBTZ169 Formulation, NCT03776500: Study to Evaluate the Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of PBTZ169 in Multiple Dosing) (zugegriffen am 09. August 2019)
[3] Zhang G et al. Macozinone: revised synthesis and crystal structure of a promising new drug for treating drug-sensitive and drug-resistant tuberculosis. Acta Crystallogr C Struct Chem. August 2019, 75(8): 1031-1035
[4] Piton J et al. Structure-Based Drug Design and Characterization of Sulfonyl-Piperazine Benzothiazinone Inhibitors of DprE1 from Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother. September 2018, 62(10)
[5] Lupien A et al. Optimized Background Regimen for Treatment of Active Tuberculosis with the Next-Generation Benzothiazinone Macozinone (PBTZ169). Antimicrob Agents Chemother. Oktober 2018, 62(11)