Phase-1-Studie: Ticagrelor - Gegenmittel erfolgreich getestet

Donnerstag, den 02. Mai 2019

Ticagrelor (Brilique®) ist in der Europäischen Union zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom oder Myokardinfarkt zugelassen.

In der Dosierung von bis zu 60 mg zweimal täglich wird Ticagrelor in Kombination mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure zur Verringerung des Risikos kardiovaskulärer Ereignisse ischämischer Patienten eingenommen.

Der Wirkstoff gehört zur chemischen Gruppe der Cyclopentyltriazolopyrimidine und ist ein selektiver und reversibler Adenosindiphosphat (ADP)-Rezeptorantagonist. Dort hemmt er die ADP vermittelte Thrombozytenaktivierung und -aggregation, was die Bildung von Blutgerinnseln verhindert, die den Blutfluss beeinträchtigen könnten. Aufgrund der Antiplatelet-Aktivität des Arkneistoffs besteht bei Patienten unter Ticagrelor allerdings ein erhöhtes Blutungsrisiko.

Sowohl bei Ticagrelor als auch bei anderen Thrombozytenaggregationshemmern wie Clopidogrel oder Prasugrel stellen spontane starke Blutungen und Blutungen, die mit dringenden invasiven Eingriffen einhergehen, ein Problem dar. Die Signifikanz der unerwünschten, zum Teil tödlichen oder lebensbedrohlichen Nebenwirkungen, wurde gemäß den erzielten Ergebnissen der zwei großen Phase-3-Outcome-Studien (PLATO und PEGASUS) mit mehr als 39.000 Patienten (PLATO und PEGASUS) als sehr häufig eingestuft.

Da auch durch eine Thrombozytentransfusion die plättchenhemmende Wirkung von Ticagrelor nicht aufgehoben werden kann, wäre die Verfügbarkeit eines schnell wirksamen Gegenmittels im Falle eines Blutungsereignisses von großem Nutzen.

Ein von PhaseBio Pharmaceuticals neu entwickeltes Antikörperfragment konnte im Rahmen einer kürzlich abgeschlossenen Phase-1-Studie die Wirkung des Thrombozytenhemmers innerhalb weniger Minuten stoppen. In der randomisierten, Placebo-kontrollierten, first-in-human-Studie wurde an 64 gesunden Probanden ein Antidot gegen Ticagrelor getestet. Es handelt sich dabei um das monoklonale Antikörperfragment PB2452, das Ticagrelor mir hoher Affinität bindet und so die Wirkung des Plättchenhemmers schnell und dauerhaft aufhebt. Von den 64 Studienteilnehmern erhielten 48 Probanden PB2452 und 16 ein Placebo.

48 Stunden nach einer Vorbehandlung mit Ticagrelor- war die Thrombozytenaggregation bereits um etwa 80% reduziertt. PB2452, das als initialer intravenöser Bolus verabreicht wurde, gefolgt von einer längeren Infusion (8, 12 oder 16 Stunden), zeigte einen signifikant stärkeren Anstieg der Thrombozytenfunktion als unter Placebo beobachtet wurde. Die Aufhebung der Ticagrelor-Wirkung setzte innerhalb von fünf Minuten nach PB2452-Gabe ein und hielt über mehr als 20 Stunden an. In keiner der Dosiskohorten traten PB2452-bedingte oder schwerwiegende Nebenwirkungen auf. Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit dem Testmedikament beschränkten sich auf die für Antikörperbehandlungen bekannten lokalen Reaktionen am Injektionsort.

Ob die Studienergebnisse auch auf Patienten mit atherosklerotischen Gefäßerkrankungen reproduziert werden könne, ist laut Meinungen der Forscher noch ebenso unklar wie die Frage ob die Aufhebung der plättchenhemmenden Wirkung von Ticagrelor durch PB2452 zu einer schnelleren Hämostase bei Patienten mit Blutungen führe oder Blutungen bei invasiven Eingriffen verhindere.

Weiterführende Studien sind daher notwendig um Sicherheit und Wirksamkeit, sowie konkrete Einsatzgebiete des vielversprechenden Antidots zu ermitteln. Bislang wird davon ausgegangen, dass sich die Wirkung von PB2452 nicht auf andere P2Y12-Rezeptorantagonisten übertragen lässt, sondern spezifisch für Ticagrelor ist.

Quellen:

[1] Fachinformation Brilique® 60 mg Filmtabletten; AstraZeneca; November 2018

[2] Bhatt DL et al. N Engl J Med. März 2019, doi: 10.1056/NEJMoa1901778; Antibody-Based Ticagrelor Reversal Agent in Healthy Volunteers.

[3] Bhatt D.: First Randomized Human Experience with a Ticagrelor Reversal Agent; Kongressabstract (Sitzung “Featured Interventional Clinical Research II”); Kongress des American College of Cardiology (ACC) 16. - 18. März 2019, New Orleans

[4] Veröffentlichung Website phasebio.com; Development pipeline: PB2452: A ticagrelor reversal agent (zugegriffen am 29.04.2019)

[5] Veröffentlichung Website clinicaltrials.gov; NCT03492385: Study to Evaluate the Safety, Tolerability, PK, and PD of PB2452 in Healthy Volunteers (zugegriffen am 29.04.2019)