Ultomiris®- Ravulizumab

Dienstag, den 30. Juli 2019

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) hat bereits im April dieses Jahres eine positive Stellungnahme für die Zulassung von Ultomiris® ausgesprochen, welche die Europäische Kommission Anfang Juli genehmigte. Das pharmazeutische Unternehmen Alexion Europe SAS bringt den darin enthaltenen Wirkstoff Ravulizumab nun zum 01. August 2019 in Form eines Konzentrates (300 mg Ravulizumab) zur Herstellung einer Infusionslösung auf den deutschen Markt.

Der monoklonale Antikörper Ravulizumab ist zur Behandlung Erwachsener mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH) zugelassen, bei Patienten mit Hämolyse zusammen mit einem oder mehreren klinischen Symptomen als Hinweis auf eine hohe Krankheitsaktivität, wie auch bei Patienten, die klinisch stabil sind, nachdem sie mindestens während der vergangenen sechs Monate mit dem Therapeutikum Eculizumab behandelt wurden.

Die PNH zählt mit einer Inzidenz von 1: 100.000 bis 1: 500.000 pro Jahr zu den sehr seltenen hämatologischen Erkrankungen. Unabhängig vom Geschlecht tritt die Erkrankung zwischen dem 25. bis 45. Lebensjahr auf, wobei eine familiäre Häufigkeit bisher ausgeschlossen werden kann. Die PNH wird durch eine Mutation des Phosphatidyl-Inositol-Glykan(PIG)-A-Gens hervorgerufen wird. Die potentiell lebensbedrohliche Erkrankung kann symptomarm verlaufen oder mit der klassischen klinischen Trias: hämolytische Anämie, Thrombophilie und Zytopenie einhergehen. Im schlimmsten Fall kann eine chronische Hämolyse zu einer Thrombose führen, was auf die Hälfte der PNH-Patienten zutrifft. Ein Drittel der Betroffen stirbt daran.

Bei PNH werden Proteine, die als Komplementsystem bezeichnet werden und Teil des körpereigenen Immunsystems sind, durch besagte Genmutation übermäßig aktiv, was letztendlich dazu führt, dass die körpereigenen Erythrozyten des Patienten angegriffen werden. Genau hier greift nun der Wirkstoff von Ultomiris®(Ravulizumab) an. Der monoklonale IgG G2/4K-Antikörper Ravulizumab ist ein terminaler Komplementinhibitor, d. h. er bindet an das Protein C5, das ebenfalls Teil des Komplementsystem ist und hemmt dadurch dessen Spaltung. Dies hat zur Folge, dass die nachfolgende Aktivierung des terminalen Komplementsystem blockiert ist und damit auch die komplementvermittelte Zelllyse ausbleibt.

Diese klinische Wirksamkeit und Sicherheit wurde in zwei offenen, randomisierten, aktiv kontrollieren Phase 3-Studien untersucht und bestätigte eine gleich gute Wirksamkeit wie Eculizumab bezüglich der Verringerung der Hämolyse, wie auch der Vermeidung notwendiger Transfusionen bei Patienten mit PNH unter Ravulizumab. Eculizumab galt bisher als einziges Arzneimittel in der Behandlung von PNH. Mit Ultomiris® hat das gleiche pharmazeutische Unternehmen nun für Erwachsene eine Alternative geschaffen, welche jedoch einen angenehmeren Behandlungsplan vorsieht als die bisherige Therapie (eine Infusion alle acht Wochen anstelle von alle zwei Wochen).

Ravulizumab wird als intravenöse Infusion, abhängig vom Körpergewicht des Patienten verabreicht. Das empfohlene Dosierungsschema bei erwachsenen Patienten besteht aus einer Initialdosis, gefolgt von Erhaltungsdosen, welche jeweils im Abstand von acht Wochen verabreicht werden, beginnend zwei Wochen nach der Initialdosis. Patienten die von Eculizumab auf Ravulizumab wechseln, sollte die Initialdosis zwei Wochen nach der letzten Eculizumab-Infusion verabreicht werden, anschließend wird alle acht Wochen eine Erhaltungsdosis verabreicht, beginnend zwei Wochen nach Verabreichung der Initialdosis.

Ultomiris® wurde nicht bei Patienten unter 40 kg untersucht, ebenso sind keine Daten bei Kindern mit PNH im Alter von unter 18 Jahren vorliegend.

Sehr häufige Nebenwirkungen, die während der Behandlung auftreten können, sind Kopfschmerzen sowie Infektionen der oberen Atemwege (Infektion der Nase und des Rachens) und Nasopharyngitis (Entzündung der Nase und des Rachens), da Ravulizumab aufgrund seines Wirkmechanismus die Anfälligkeit für Infektionen erhöht. Zu der schwerwiegendsten Nebenwirkungen zählt daher auch eine weitere Infektion: die Meningokokken-Infektion. Patienten mit solch einer aktuellen Infektion gelten daher als kontraindiziert. Zur Verringerung des Infektionsrisikos müssen alle Patienten mindestens zwei Wochen vor Therapiebeginn gegen Meningokokkeninfektionen geimpft werden. Patienten mit fehlendem Impfnachweis sind ebenfalls kontraindiziert. Liegt ihre Meningokokkenimpfung mit Ravulizumab weniger als zwei Wochen zurück, müssen sie bis zwei Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten, um doch einer sofortigen Therapie mit Ravulizumab unterstellt werden zu können. Eine Überempfindlichkeit gegen den Arzneistoff gilt ebenso als Gegenanzeige.

Ultomiris® unterliegt wie alle neuartigen Arzneimittel nach Marktzulassung dem "Additional Monitoring", einer zusätzlichen Überwachung durch die Behörden, um eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse sicherzustellen. Angehörige von Gesundheitsberufen sind daher aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden.

Quellen:
[1] Produktinformation (EMA) Ultomiris®; Alexion Europe SAS; Juli 2019
[2] Fachinformation Ultomiris®; Alexion Europe SAS; Juli 2019
[3] Fachinformation Soliris®; Alexion Europe SAS; August 2017
[4] Röth A., Dührsen U.; Dtsch Arztebl 2007; 104(4): A-192 / B-173 / C-169
[5] Pressemitteilung Alexion Pharma; 21. Dezember:  Alexion Receives Early FDA Approval For ULTOMIRIS™ (Ravulizumab-cwvz) In Adults With Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH)
[6] Veröffentlichung (Summary of opinion) EMA; 26. April 2019: Summary of opinion (initial authorisation) Ultomiris®- Ravulizumab
[7] Veröffentlichung (EPAR - Public Assessment report) EMA; 26. April 2019: Ultomiris®
[8] Veröffentlichung (EPAR - Medicine overview) EMA; 10. Juli 2019: Ultomiris
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