AkdÄ informiert über Agranulozytose mit neutropenem Fieber unter Nivolumab

Freitag, den 26. Mai 2017

In der Rubrik "Aus der UAW-Datenbank" berichtet die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) über mögliche Hinweise zur Agranulozytose unter Nivolumab-Therapie.

Der humane Immunoglobulin-G4-(IgG4) monoklonale Antikörper Nivolumab ist in Deutschland zur Behandlung des Melanoms, nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom, Nierenzellkarzinom, klassischen Hodgkin-Lymphom und des Plattenepithelkarzinoms des Kopf-Hals-Bereichs zugelassen. Der Antikörper zählt wie auch andere seiner Art (Pembrolizumab, Ipilimumab) zu den sogenannten Checkpoint-Inhibitoren. 

Der AkdÄ liegt ein gut dokumentierter Fall vor, der die Hinweise auf eine Agranulozytose unter Nivolumab erhärten lässt.

Eine 62-jährigen Patientin wurde wegen eines fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) mit Nivolumab behandelt, woraufhin sich bei ihr eine Agranulozytose entwickelte. 

Bereits über einen Zeitraum von zwei Jahren wurde die Frau wegen ihres Bronchialkarzinom in einem fortgeschrittenen, metastasierten Stadium behandelt. Sie erhielt dagegen sowohl Bestrahlungstherapien als auch Chemotherapien. Nachdem es zuletzt unter Nintedanib zu einem Progress in der Lunge als auch einer neuen Lebermetastase kam, wurde bei der Patientin ein Portkatheter implantiert und einmalig Nivolumab in einer Dosierung von 3mg /kg Körpergewicht verabreicht. Gleichzeitig erhielt die 62-Jährige gegen die Schmerzen viermal täglich 500 mg Metamizol als auch zweimal 150 mg Pregabalin. Die Comedikation wurde bereits seit ca. zwei Jahren von der Frau während ihrer Krebstherapie eingenommen. 

Die vormals normwertigen Gesamtleukozyten fielen 20 Tage nach der Nivolumab-Gabe auf einen Wert von 2700/μl ab. Zwei Wochen später folgte eine schwere Leukopenie von 300/μl mit Agranulozytose im Differenzialblutbild. Daraufhin wurde die Patientin stationär für vier Wochen aufgenommen und erhielt eine antibiotische Therapie mit Piperacillin/Sulbactam, die bei persistierendem Fieber durch Meropenem ersetzt und zuletzt um Vancomycin erweitert wurde. Ebenso erhielt sie aufgrund des positiven Nachweis von HSV-1 im Rachenspülwasser das Virustatikum Aciclovir. 

Die Agranulozytose der Patientin wurde mit Filgrastim behandelt, zusätzlich erhielt sie Prednisolon aufgrund des Verdachts eines immunvermittelten Geschehens. Nachdem sich der Allgemeinzustand der 62-Jährigen verbessert hatte, konnte sie ambulant weiterbehandelt werden. Sie erhielt erneut Metamizol, welches wegen der schweren Agranulozytose zwischenzeitlich pausiert wurde. Um das erneute Auftreten dieser schwerwiegenden Nebenwirkung zu vermeiden, wurde die antitumoröse Therapie mit einer wöchentlichen Gabe von Docetaxel fortgesetzt.

Denn obwohl differenzialdiagnostisch auch die Comedikation mit Pregabalin und insbesondere mit Metamizol die Agranulozytose hätten auslösen können, können diese als Ursache ausgeschlossen werden. Grund hierfür ist zum einen die erneute Gabe von Metamizol ohne Abfall der Leukozyten, zum anderen die lange Latenz von etwa zwei Jahren zwischen dem Beginn der Behandlung mit der Comedikation (Metamizol, Pregabalin).

Neben dem soeben geschilderten Fall, liegt noch ein weiterer, vor kurzem publizierter Fall vor. Hier erhielt eine 74-Jährige mit NSCLC ebenfalls eine Nivolumab-Therapie und entwickelte daraufhin etwa vier Wochen später eine Agranulozytose. Auch dort verhalf ein Glucocorticoid zur Normalisierung bei, was den Verdacht auf eine immunvermittelte Nebenwirkung von Nivolumab verstärkt. 

Ebenso berichtete das Paul-Ehrlich-Institut vor kurzem im Bulletin zur Arzneimittelsicherheit über zehn Spontanmeldungen von Agranulozytose oder Panzytopenie unter den Checkpoint-Inhibitoren Nivolumab, Pembrolizumab und Ipilimumab, was zu dem jetzigen Zeitpunkt als potenzielles Risikosignal gewertet werden kann. Weitere zwölf Fälle liegen der Nebenwirkungsdatenbank der europäischen Arzneimittelbehörde im Zusammenhang mit der Gabe von Nivolumab vor. 

Die AkdÄ empfiehlt auf Grundlage der bereits geschilderten Fälle beim Auftreten einer Agranulozytose eine Medikation mit Nivolumab als mögliche Ursache in Betracht zu ziehen, auch wenn begleitende andere Arzneimittel eingenommen werden, die ebenfalls diese Nebenwirkung auslösen können. Es ist möglich, dass es sich hierbei um eine immunvermittelte Nebenwirkung von Nivolumab handelt, sodass die Gabe von Glucocorticoiden beim Auftreten dieser empfohlen wird. Darüber hinaus sollte der Wirkstoff abgesetzt werden, ggf. ist zusätzlich eine Isolierung und Gabe von Antiinfektiva und G-CSF zu erwägen. 

Die AkdÄ fordert des Weiteren dazu auf, Fälle von Agranulozytosen oder Panzytopenien unter den Checkpoint-Inhibitoren Nivolumab, Pembrolizumab und Ipilimumab im Rahmen des Spontanmeldesystems zu melden, um weitere Kenntnisse über dieses potenzielle Risikosignal sammeln zu können.

Quellen:

[1] AkdÄ Drug Safety Mail 2017-18; 26. Mai 2017; „Aus der UAW-Datenbank“: Agranulozytose mit neutropenem Fieber unter Nivolumab

[2] Fachinformation Opdivo®; Bristol-Myers Squibb; April 2017