Brivudin und 5-Fluoropyrimidine: AkdÄ erinnert an möglicherweise tödliche Wechselwirkung

Freitag, den 08. März 2019

Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) erinnert derzeit mittels Drug Safety Mail an die Möglichkeit einer schwerwiegenden Wechselwirkung zwischen dem Virostatikum Brivudin und dem Zytostatikum 5-Fluorouracil. Die Interaktion zwischen den beiden Wirkstoffen ist zwar bereits bekannt und in den jeweiligen Produktinformationen aufgeführt, jedoch geben aktuelle Fallberichte mit teilweise tödlichem Ausgang Grund zur erneuten Erinnerung an das potenzielle Risiko.

Das Zytostatikum 5-Fluorouracil (5-FU) ist ein synthetisches fluoriertes Pyrimidinderivat. Eingesetzt wird es u. a. zur Hemmung der Zellteilung bei verschiedenen Krebserkrankungen des Gastrointestinaltrakts sowie bei Brustkrebs. Insbesondere in sich schnell teilenden Zellen, wie Tumorzellen, blockiert der Antimetabolit nicht nur die Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Synthese durch Hemmung notwendiger Enzyme, sondern führt nach Einbau als "falscher" Baustein in das Genom der Krebszellen auch zur Ribonukleinsäure (RNA)-Synthese-Hemmung und DNA-Strangbrüchen. Brivudin hingegen ist indiziert zur frühen Behandlung eines akuten Herpes Zoster bei immunkompetenten Erwachsenen. Das Nukleosidanalogon hemmt nach enzymatischer Phosphorylierung zum Triphosphat die Replikation von Varizella Zoster Viren mit hoher Potenz und Selektivität gegenüber den viralen Zielstrukturen. 

Bei Verstoffwechselung von Brivudin fallen auch Metabolite ohne virostatische Aktivität an, einer davon ist Bromvinyluracil (BVU). BVU besitzt keine antivirale Wirkung, hemmt jedoch irreversibel das Enzym Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD), das den Metabolismus von natürlichen Nukleosiden als auch von Pyrimidin-Derivaten, einschließlich 5-FU, reguliert. Werden Brivudin und 5-FU daher gemeinsam verabreicht, so resultiert die Enzymhemmung durch den Brivudin-Metaboliten in einer übermäßigen Exposition und verstärkten Toxizität von 5-FU.

Aus gegebenem Anlass mahnt die AkdÄ, diese potentiell tödliche Wechselwirkung zu beachten und die empfohlenen Maßnahmen zu befolgen: Brivudin darf nicht in Kombination mit 5-FU (darunter auch äußerlich anzuwendende Darreichungsformen) als auch dessen Prodrugs wie Capecitabin oder Tegafur sowie anderen 5-Fluoropyrimidinen wie Flucytosin verabreicht werden. Zwischen den Anwendungen muss ein zeitlicher Abstand von mind. vier Wochen eingehalten werden und eine Bestimmung der DPD-Aktivität wird vor Behandlung mit 5-Fluoropyrimidinen für Patienten empfohlen, die kürzlich Brivudin erhalten haben.

Treten dennoch Anzeichen einer 5-FU-Toxizität, wie verstärkte Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, schwere Schleimhautentzündungen, Ulzerationen, Blutungen im Magen-Darm-Trakt und Knochenmarkdepression auf, sollte die Behandlung sofort abgebrochen werden.  In diesem Fall oder bei versehentlicher gleichzeitiger Gabe von 5-Fluoropyrimidinen und Brivudin müssen Maßnahmen zur Verringerung der 5-FU-Toxizität ergriffen werden. Beide Arzneimittel müssen sofort abgesetzt und eine stationäre Behandlung eingeleitet werden. Als Antidot bei einer 5-FU- oder Capecitabin-Überdosierung bzw. -Toxizität kann das Pyrimidinanalogon Uridintriacetat eingesetzt werden. Zu beachten gilt hierbei, dass der Wirkstoff auf dem europäischen Arzneimittelmarkt nicht zugelassen ist und daher nur gemäß den rechtlichen Vorgaben importiert werden bzw. im Krankenhausapotheken auf Vorrat gelagert werden kann. Eine Alternative bietet Uridin als Rezeptursubstanz, aus welcher bei Bedarf eine Individualrezeptur hergestellt werden kann.

Quellen:

[1] AkdÄ Drug Safety Mail 2019-11; 06. März 2019; Information zu Brivudin und 5-Fluoropyrimidinen: Potenziell tödliche Interaktion

[2] Fachinformation Brivudin Aristo® 125 mg Tabletten; Aristo Pharma; September 2018

[3] Fachinformation 5-FU Cell® 50 mg/ml Injektionslösung; Stadapharm; November 2018