Lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen bei Anwendung von Sofosbuvir-Kombinationen mit Arzneimitteln, die eine Bradykardie auslösen können

Dienstag, den 24. März 2015

Zulassungsbehörden warnen vor einem möglichen Auftreten einer lebensbedrohlichen Bradykardie unter einer Kombination des Wirkstoffs Sofosbuvir (Sovaldi®, Harvoni®)oder anderen direkt antiviral wirkenden Arzneimitteln für die Behandlung von Hepatitis C, wie Daclatasvir (Daklinza®) oder Simeprevir (Olysio®) zusammen mit Bradykardie-auslösenden Mitteln, insbesondere dem Antiarrhythmikum Amiodaron und Betablockern.

Sofosbuvir wird bei Erwachsenen Patienten in Kombination mit anderen Hepatitis-C-Medikamenten zur Behandlung der chronischen Hepatitis C angewendet. Aufgrund der antiviralen Eigenschaften von Sofosbuvir, beruhend auf der Hemmung des viralen Enzyms RNA-abhängige RNA-Polymerase NS5B, kann mit der Behandlung eine dauerhafte Heilung der chronischen Erkrankung erreicht werden. 

Der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA liegen insgesamt neun Verdachtsberichte über symptomatische Bradykardie unter diesen Kombinationen vor. Sechs der betroffenen Patienten entwickelten innerhalb von 24 Stunden eine symptomatische Bradykardie, bei den restlichen Patienten kam es innerhalb von zwei bis zwölf Tagen zu einer solchen Nebenwirkung. Ein Patient verstarb infolge eines Herzstillstands, drei weitere benötigten einen Herzschrittmacher. Durch Absetzen von Amiodaron oder der Hepatitis-C-Medikamente erholten sich die anderen Patienten; eine Reexposition der Hepatitis-C-Arzneimittel unter fortgeführter Amiodaron-Therapie führte bei drei Patienten zu einer wiederholten symptomatischen Bradykardie.

Dem Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) liegen ebenfalls Fallberichte (v.a. aus Frankreich) zu dieser Wechselwirkung vor. Den Mechanismus für die kardialen Nebenwirkungen versuchen die Behörden nun in Zusammenarbeit mit den Zulassungsinhabern zu klären. Der PRAC plant für die nächste Sitzung im April eine Bewertung der verfügbaren Informationen vorzulegen.

Aktuell rät die FDA den Ärzten davon ab, Harvoni® oder Sovaldi® in Kombination mit anderen direkt antiviral wirkenden Arzneimitteln zusammen mit Amiodaron zu verordnen. Lässt sich dies nicht vermeiden, empfiehlt die amerikanische Behörde eine stationäre kardiale Überwachung für 48 Stunden mit einer anschließenden täglichen ambulanten Kontrolle oder Selbstkontrolle der Herzfrequenz über einen Zeitraum von mindestens zwei  Wochen. Wird Amiodaron erst kurz vor Beginn der Hepatitis-Therapie abgesetzt, sollten Patienten aufgrund der langen Halbwertszeit von Amiodaron (20-100 Tage) gleichermaßen überwacht werden. Des weiteren müssen Patienten über das Risiko einer schwerwiegenden Bradykardie aufgeklärt werden, und bei ersten Anzeichen dieser Nebenwirkung wie typischerweise Schwindel, Synkope, Schwäche, Müdigkeit, Brustschmerzen, Luftnot oder Verwirrtheit umgehend einen Arzt aufsuchen.

Bis weitere Aussagen vom PRAC vorliegen, empfiehlt das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) ebenfalls eine engmaschige EKG-Kontrolle und Aufklärung über die Symptome von Herzrhythmusstörungen bei entsprechend behandelten Patienten. Keinesfalls sollten Patienten eine Therapie beenden ohne vorher ärztlichen Rat einzuholen.


Quellen:
[1] FDA Drug Safety Communication; 25. März 2015: FDA warns of serious slowing of the heart rate when antiarrhythmic drug amiodarone is used with hepatitis C treatments containing sofosbuvir (Harvoni® or Sovaldi®) in combination with another Direct Acting Antiviral drug
[2] PRAC Minutes of the January meeting; 12. Februar 2015: Signal assessment re. Daklinza®, Sovaldi®, Harvoni®
[3] Pharmakovigilanznachricht BfArM; 27. März 2015: Herzrhythmusstörungen als mögliche Wechselwirkung von Sofosbuvir mit anderen direkt wirksamen antiviralen Arzneimitteln (DAA) in der Behandlung der Hepatitis C in Kombination mit Arzneimitteln, die eine Bradykardie verursachen können (z.B. Amiodaron)
[3] Fachinformation Sovaldi®; Gilead Sciences; August 2014
[4] Fachinformation Cordarex®; Sanofi Aventis; April 2014