Information und Kontrolle von Patienten bei Umstellung auf Levothyroxin-Tabletten mit neuer Zusammensetzung

Dienstag, den 16. April 2019

Euthyrox®: Gleiche Tablette - anderer Inhalt!

Der pharmazeutische Unternehmer Merck Serono informiert in Abstimmung mit dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) aktuell via Rote Hand-Brief über eine neue Hilfsstoff-Zusammensetzung der Euthyrox®-Tabletten, welche ab Mitte April auf dem deutschen Arzneimittelmarkt vertrieben werden soll. 

Euthyrox® ist indiziert zur Behandlung der Schilddrüsenunterfunktion (Hypothyreose) und bei Erkrankungen, bei denen die Sekretion von Thyreoidea-stimulierendem Hormon (TSH) unterdrückt werden soll, unabhängig davon, ob diese Erkrankungen mit einer Hypothyreose einhergehen. Die enthaltene, synthetisch hergestellte, wirksame Komponente Levothyroxin ist in seiner Wirkung identisch mit dem physiologischen Schilddrüsenhormon, auch der Körper selbst kann nicht zwischen endogenem und exogen zugeführtem Levothyroxin unterscheiden. Um das Hormon in eine oral applizierbare Form zu bringen ist allerdings die Verwendung von Hilfsstoffen erforderlich. So wurde bislang aus 25 - 200 mg Wirkstoff und Zusätzen wie Maisstärke, Gelatine und Lactose eine leicht dosierbare Tablette gepresst. In der neuen Formulierung des Hormonpräparats wurde die Trägersubstanz Lactose durch Mannitol und Citronensäure ersetzt, mit dem Ziel die Stabilität des Arzneimittels zu verbessern und damit den Wirkstoffgehalt innerhalb der deklarierten Grenzen über die gesamte Haltbarkeit hinweg zu gewährleisten. Der Verzicht auf Laktose erweist sich zudem als Vorteil für Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption.

Da es sich bei Hilfsstoffen um Bestandteile ohne eigene pharmakologische Wirkung handelt ist eine Abänderung dieser für Patienten meist kaum zu bemerken. Nicht so bei der Umstellung der bekannten Zusammensetzung der in Frankreich unter dem Handelsnamen Levothyrox® erhältlichen Levothyroxin- Tabletten. Seit Markteinführung im März 2017 in Frankreich kam es bei der französischen Arzneimittelbehörde (ANSM) zu einer Erhöhung der gemeldeten Nebenwirkungsfälle. 

Levothyroxin weist ein enges therapeutisches Fenster auf, weshalb es bekanntermaßen beim Wechsel auf ein Präparat eines anderen Herstellers oder einer wesentlichen Veränderung eines zuvor bereits verordneten Präparates in einigen Fällen zu einem inadäquaten Arzneistoffspiegel, dadurch bedingten Nebenwirkungen und der daraus folgenden Notwendigkeit einer Anpassung der individuellen Dosis kommen kann. Die Sicherheit der neuen Formulierung des Hormonpräparats wurde zwar im Vorfeld durch Bioäquivalenzstudien belegt, jedoch könnten bei entsprechend disponierten Personen dennoch Unterschiede in der Aufnahme des Wirkstoffs Levothyroxin bestehen und aufgrund der geringen Therapiebreite Veränderungen der Schilddrüsenstoffwechsellage auftreten.

Um das potenzielle Risiko eines Ungleichgewichts der Schilddrüsenhormone und assoziierter Nebenwirkungen zu minimieren wird laut Rote-Hand-Brief empfohlen, dass Patienten die Notwendigkeit einer engmaschigen Kontrolle mit ihrem Arzt besprechen, wenn sie auf Euthyrox® Tabletten in der neuen Zusammensetzung umsteigen. Behandelnden Ärzten wird geraten Patienten ausreichend zu informieren und durch klinische und labordiagnostische Untersuchungen sicherzustellen, dass die individuelle Tagesdosis des Patienten angemessen ist. Dabei liefere die Bestimmung des TSH-Wertes sechs bis acht Wochen nach Umstellung in Kombination mit der klinischen Untersuchung eine zuverlässige Grundlage für diese Überprüfung. Auch die Bestimmung von freiem T4 (ungebundenes Thyroxin bzw. Levothyroxin) sei unter bestimmten Umständen gerechtfertigt. Falls erforderlich, sollte die Dosierung entsprechend dem klinischen Ansprechen und den Laborwerten des Patienten angepasst werden. Besondere Beachtung gilt Patienten mit Schilddrüsenkrebs, kardiovaskulären Erkrankungen, schwangeren Frauen, Kinder und älteren Menschen sowie Patienten, bei denen die Dosiseinstellung der Schilddrüsenhormone besonders problematisch war. Bei den genannten Risikogruppen sollte ein spezielles Monitoring des hormonellen Gleichgewichtes durchgeführt werden. 

Patienten sollen ferner darauf hingewiesen werden Euthyrox® in der neuen Zusammensetzung genauso einzunehmen wie das alte Lactose-haltige Euthyrox®-Präparat und nicht zu den Tabletten in der ursprünglichen Zusammensetzung zurück zu wechseln, sobald mit der Einnahme von Euthyrox® Tabletten in der neuen Zusammensetzung begonnen wurde. Um zu verhindern, dass die Patienten nach Umstellung auf die neue Formulierung erneut die alte Formulierung erhalten, wurde das Design der Faltschachtel und der Blisterpackung für die geänderte Zusammensetzung von Euthyrox® zur besseren Unterscheidung vom Design der alten Packungen abgehoben. Beide Packungen sind sowohl im Rote-Hand-Brief als auch in der Patienteninformation abgebildet, um einen direkten Vergleich für alle betroffenen Parteien zu ermöglichen.

Um einer möglichen Verunsicherung der betroffenen Patienten entgegenzuwirken, ist insbesondere in Anbetracht der Ereignisse in Frankreich zu erwähnen, dass die Analyse der Berichte über Verdachtsfälle von Nebenwirkungen kein neues Risiko im Zusammenhang mit der geänderten Rezeptur ergaben und laut Pressemitteilung der ANSM vom 6. Juli 2018, die überwiegende Mehrheit der Patienten die neue Formulierung gut verträgt. Weitere Bewertungen der Rezepturänderung von Euthyrox® und der Situation in Frankreich durch nationale Arzneimittelbehörden sowie dem Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) ergaben, dass die aktuell verfügbaren Informationen keinen wesentlichen Unterschied in dem Profil der gemeldeten Verdachtsfälle von Nebenwirkungen vor und nach der Umstellung auf die geänderte Formulierung erkennen lassen. Auch nehme, laut Aufzeichnungen der ANSM, die quartalsbezogene Anzahl der in die französische Pharmakovigilanz-Datenbank (BNPV)- aufgenommenen Berichte über Verdachtsfälle von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Levothyroxin seit der Einführung der geänderten Formulierung langsam ab. Als mögliche Erklärung für den Anstieg an Meldungen vor zwei Jahren wurden die hohe mediale Aufmerksamkeit und ein intensives Monitoring über soziale Netzwerke aufgeführt. Um solchen Ereignissen nach Einführung der neuen Euthyrox® Formulierung auf dem deutschen Arzneimittelmarkt vorzubeugen, setzt das BfArM frühzeitig auf adäquate Kommunikation an das medizinische Fachpersonal und Patienten vor und während der Umstellungsphase. 

Quellen: 

[2] Veröffentlichung (Bulletin zur Arzneimittelsicherheit) BfArM; Ausgabe 3; September 2018: Einführung einer geänderten Formulierung von Levothyroxin-Tabletten der Firma Merck (Euthyrox®)

[3] Fachinformation Euthyrox®; Merck Serono; Juni 2018