Interaktion zwischen Tilidin und Phenprocoumon

Donnerstag, den 20. Juli 2017

Mittels einer Drug Safety Mail möchte die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) an eine Interaktion zwischen zwei seit geraumer Zeit zugelassenen Arzneimitteln erinnern.

Hintergrund ist ein Fallbericht einer 78-jährigen Patientin, die wegen Vorhofflimmern mit Phenprocoumon therapiert wurde und weitere Dauermedikation gegen Hypertonie (Bisoprolol, Indapamid, Perindopril), Diabetes mellitus Typ 2(Metformin) und Depression (Opipramol) begleitend erhielt.

Phenprocoumon ist ein Vitamin-K-Antagonist aus der Gruppe der Cumarine, dessen gerinnungshemmende Wirkung ein bis zwei Tage nach Therapieanfang einsetzt und seine volle Wirksamkeit nach vier bis sechs Tagen erreicht. Die Kontrolle der Wirkung von Phenprocoumon erfolgt zumeist mittels INR (International Normalized Ratio) oder durch den reziproken Wert der Thromblastinzeitbestimmung (Quick- Wert).

Bei der Diagnose Vorhofflimmern sollte der INR im Bereich zwischen 2,0 bis 3,0 liegen. Die betroffene Patientin war auf einen INR-Wert von 2,2 eingestellt. Aufgrund chronischer Schmerzen wurde der 78-Jährigen Tilidin/Naloxon zu ihrer bestehenden Medikation verordnet. 

Das Opioid Tilidin ist bei starken und sehr starken Schmerzen indiziert. In Kombination mit dem Opioidantagonisten Naloxon soll unter der Beibehaltung der analgetischen Wirkung das Missbrauchspotenzial vermindert werden.

Nach der Einnahme der neuen Schmerzarnzei stiegt der INR- Wert der Patientin innerhalb von fünf Wochen auf 3,5 an, eine weiter Woche später wurde ein noch höherer Wert (INR 5) trotz Anpassung der Phenprocoumondosierung festgestellt. Erst nachdem das Analgetikum abgesetzt wurde, konnte ein Rückgang des Effektes auf den INR ausgemacht werden.

Wegen dieser Tatsache, aber auch angesichts des zeitlichem Zusammenhangs zwischen dem Beginn der Therapie mit Tilidin/Naloxon und dem Anstieg des INR, ist eine Kausalität des beobachteten INR-Anstiegs mit der kombinierten Gabe von Phenprocoumon und Tilidin/Naloxon wahrscheinlich.

Laut AkdÄ liegen im deutschen Spontanmeldesystem weiter Fälle von INR-Anstieg vor, die möglicherweise auf diese Interaktion hindeuten, jedoch sind keine weiteren Fallberichte publiziert.

In der Fachinformationen von Tilidin wird bereits auf das Risiko aufmerksam gemacht mit dem Vermerk, dass die Kontrollen der Prothrombinzeit in der Anfangszeit und bei Beendigung der Behandlung mit Tilidin/Naloxon engmaschig erfolgen sollten, um, wenn nötig, die Phenprocoumon- Dosis entsprechend anpassen zu können.

Da es sich bei Phenprocoumon um ein Substrat handelt, welches über die CYP-Enzyme CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert wird, könnte Tilidin durch Hemmung der CYP3A4- Enzyme zu einem Anstieg der Wirkstoffkonzentration im Körper führen, was wiederrum einen erhöhten INR-Wert zur Folge haben kann. 

Empfehlungen der AkdÄ betonen daher nochmals die Notwendigkeit einer engmaschigen INR-Kontrolle bei Therapiebeginn bzw. ende von oben genannter Komedikation.

Quellen:

[1] AkdÄ Drug Safety Mail 2017-26; 20. Juli 2017: Interaktion zwischen Phenprocoumon und Tilidin

[2] Fachinformation Valoron® N; Pfizer; November 2016

[3] Fachinformation Marcumar®; Meda Pharma; Februar 2017