Neue Vorgaben bezüglich der Verunreinigung durch Pyrrolizidinalkaloide

Dienstag, den 01. März 2016

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) hat am 1. März eine Bekanntmachung zur Prüfung des Gehalts an Pyrrolizidinalkaloiden veröffentlicht. Hierbei handelt es sich um Maßnahmen für die pharmazeutische Industrie zur Sicherstellung von Qualität und Unbedenklichkeit pflanzlicher, homöopathischer und anthroposophischer Arzneimittel, welche aus pflanzlichen Ausgangstoffen hergestellt werden. 

Bei Pyrrolizidinalkaloiden handelt sich um sekundäre Pflanzenstoffe, welche von vielen Pflanzen, insbesondere von Korbblüten- oder Rauhblattgewächsen, zum Fraßschutz gebildet werden. Die Naturstoffe sind Ester aus einem 1-Hydroxymethylpyrrolizidin (Necinbase) und einer aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäure (Necinsäure). Eine hepatotoxische, kanzerogene und mutagene Wirkung wird den Pyrrolizidinalkaloiden mit einer 1,2-ungesättigte Necinstruktur mit mindestens einer veresterten C5-Carbonsäure zugeschrieben.
 
Das Risiko einer möglichen Leberschädigung aufgrund von Kontaminationen von Arzneimitteln mit diesen Naturstoffen ist seit Jahren bekannt und wurde bereits 1992 mithilfe eines Stufenplanes des BfArM thematisiert, wie auch durch den Ausschuss für pflanzliche Arzneimittel (HMPC) bei der Europäischen Arzneimittelagentur bewertet.

Um die Risiken weiter zu minimieren und eine Aufnahme von Pyrrolizidinalkaloiden über 1 µg täglich durch Arzneimittel zu vermeiden, fordert das BfArM nun pharmazeutische Unternehmen zur Gehaltsprüfung von Pyrrolizidinalkaloiden mithilfe eines Klassifikationssystems, in Abhängigkeit vom Risiko einer Kontamination auf. Sehr geringe oder keine Kontaminationsproblematik liegt bei Fertigarzneimitteln vor für die nachvollziehbar belegt werden kann, dass diese weniger als 0,1 µg Pyrrolizidinalkaloide bezogen auf die Tagesdosis enthalten. Für diese Kategorie reicht eine Stichprobenprüfung aus.
Arzneimittel mit belegten Werten ≤ 0,35 µg  Pyrrolizidinalkaloide bezogen auf die Tagesdosis, besitzen eine geringe Kontaminationsproblematik und erfordern eine engmaschigere Stichprobenprüfung.
Von einer relevanten Kontaminationsproblematik spricht man, wenn das Produkt durch die vorliegenden Daten keiner der anderen beiden Kategorien zugewiesen werden kann. Dies erfordert die Aufnahme einer Routineprüfung in die Freigabespezifikation mit einem oberen Grenzwert von 1,0 µg Pyrrolizidinalkaloid bezogen auf die Tagesdosis.
Bei den analytischen Prüfungen sollen  der Anhang des Stufenplanes von 1992 und die Mitteilung Nr. 002/2016 des BfR vom 05.01.2016 Anwendung finden.

Mithilfe dieser neuen Vorgaben, wie auch durch bereits durchgeführte Maßnahmen wie GACP-Projekten (Good Agricultural and Collection Practice), Testungen und Datenbanken seitens der pharmazeutischen Industrie, sollte eine weitere Minimierung der Exposition erreicht werden. Diese verstärkte Kontrolle ist erforderlich, da die Problematik der Verunreinigung mit Pyrrolizidinalkaloiden durch kleine Mengen an beigemischten Pflanzen (Beikräuter) durch landwirtschaftliche Maßnahmen allein nicht zu stemmen ist.

Quellen:
[1] Pressemitteilung BfArM; 01. März 2016: Verunreinigung pflanzlicher Arzneimittel durch Pyrrolizidinalkaloide: BfArM macht der pharmazeutischen Industrie neue Vorgaben
[2] Bekanntmachung BfArM; 01. März 2016: Bekanntmachung zur Prüfung des Gehalts an Pyrrolizidinalkaloiden zur Sicherstellung der Qualität und Unbedenklichkeit von Arzneimitteln, die pflanzliche Stoffe bzw. pflanzliche Zubereitungen oder homöopathische Zubereitungen aus pflanzlichen Ausgangsstoffen als Wirkstoffe enthalten
[3] Stellungnahme BfR (Bundesinstitut für Risikobewertung); 05.Juli 2013: Pyrrolizidinalkaloide in Kräutertees und Tees Stellungnahme 018/2013
[4] Mitteilung BfR (Bundesinstitut für Risikobewertung); 05. Januar 2016: Vorläufige Empfehlungen des BfR zur Analytik von Pyrrolizidinalkaloiden (PA) in Kräutertee und Tee (Analytspektrum und Probenahmeverfahren) Mitteilung Nr. 002/2016
 [5] Veröffentlichung EMA; 24. November 2014: Public statement on the use of herbal medicinal products containing toxic, unsaturated pyrrolizidine alkaloids (PAs)