Neuste Empfehlungen des Ausschusses für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC)

Freitag, den 09. Februar 2018

Anfang Februar hat der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) neue Empfehlungen bezüglich verschiedener Wirkstoffe ausgesprochen. Hiervon betroffen sind zum einen alle flupirtinhaltigen Schmerzmittel, zum anderen Arzneimittel mit Retinoiden oder Valproat als Komponente.

In Bezug auf Flupirtin rät der PRAC zu einem Widerruf der Zulassung, was eine EU-weite Nichtverfügbarkeit entsprechender Arzneimittel zur Folge hätte.

Hintergrund ist die Auswertung von Studien, welche ehemals im Rahmen des Risikobewertungsverfahren im Jahr 2013 von der EMA als eine Maßnahme zur weiteren Anwendung von Flupirtin gefordert wurden. Da es damals vermehrt zu schwerwiegenden Leberschäden im Zusammenhang mit der Einnahme des Schmerzmittels kam, wurde als weitere Maßnahme die Anwendungsdauer von Flupirtin auf zwei Wochen bei Patienten mit akuten Schmerzen beschränkt, bei denen eine Behandlung mit anderen Schmerzmitteln (beispielsweise nicht-steroidalen Antirheumatika oder schwachen Opioiden) kontraindiziert ist. Darüber hinaus wurde eine wöchentliche Kontrolle der Leberwerte während der Behandlung erforderlich.

Nichtsdestotrotz zeigte sich nun in den Ergebnissen der Studien zusammen mit aktuell verfügbaren Daten zu Nutzen und Risiken aus klinischen Prüfungen, wie auch in Fallberichten, dass die Maßnahmen nicht ausreichten und es weiterhin zu schweren Leberschäden während der Schmerztherapie mit Flupirtin kam. Dieses Risiko in Anbetracht zu den verfügbaren Behandlungsalternativen für die Schmerzpatienten, ließ den PRAC die Empfehlung zum Widerruf aussprechen. Bis die Koordinierungsgruppe für Verfahren der gegenseitigen Anerkennung und dezentrale Verfahren (CMDh) das Anliegen geprüft hat und zu einer abschließenden Entscheidung kommt, bleiben die Schmerzmittel auf dem Markt erhältlich.  

Des Weiteren kam der PRAC zu einem Abschluss seiner Bewertungen bezüglich retinoidhaltiger Arzneimittel, was eine Aktualisierung der Schwangerschaftsverhütungsmaßnahmen und die Aufnahme eines Warnhinweis zum möglichen Risiko neuropsychiatrischer Erkrankungen in die Produktinformation zur Folge haben soll. 

Diese Aktualisierung hat in einigen Mitgliedsstaaten der EU bereits stattgefunden, jedoch sollen diese Informationen künftig harmonisiert vorliegen, um eine optimale Abstimmung zwischen Patienten und Ärzten zu gewährleisten.

Alle oral angewendeten Retinoide dürfen aufgrund ihrer teratogenen Wirkung während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Bei den Wirkstoffen Acitretin, Alitretinoin und Isotretinoin gilt auch die Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter als kontraindiziert, wenn die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramm nicht eingehalten werden. Dieses umfasst u. a. die Bewertung der Frauen hinsichtlich Gebärfähigkeit bzw. die Wahrscheinlichkeit schwanger zu werden, die Forderung nach Schwangerschaftstest, wie auch die Notwendigkeit einer effektiven Verhütung vor, während und nach der Behandlung. Die entsprechende Beratung hierzu soll von der Patientin und dem Arzt auf einem Bestätigungsformular dokumentiert und unterschrieben werden. Die Zytostatika Bexaroten und Tretinoin sind von diesem Programm ausgenommen, ebenso wie topisch angewandte Retinoide. Als Vorsichtsmaßnahme sollen die dermalen Wirkstoffe jedoch ebenfalls nicht in der Schwangerschaft eingesetzt werden. 

Retinoide haben nicht nur teratogene Nebenwirkungen, sondern zeigten in verfügbaren Daten auch ein mögliches Risiko für Depressionen, Angst und Stimmungsschwankungen. Diese Daten sind jedoch limitiert und ein eindeutiger Kausalzusammenhang lässt sich nicht nachweisen. Auch hierzu befinden sich schon Warnhinweise in einigen Produktinformationen, dennoch möchte der PRAC ebenso in diesem Fall eine Harmonisierung und Erweiterung schaffen. Da betroffenen Patienten aufgrund ihrer Hauterkrankung jedoch generell eventuell gefährdeter für neuropsychotische Störungen sind, soll der neue Hinweis u. a. die Patienten und ihre Familien für dieses Thema sensibilisieren, um Anzeichen und Symptome frühzeitig zu erkennen. 

Bezüglich valproathaltiger Arzneimittel empfiehlt der PRAC ebenfalls neue Einschränkungen was die Anwendung in der Schwangerschaft und die Einführung eines Schwangerschaftsverhütungsprogramms betrifft. So gilt der Einsatz von Valproat in allen drei Indikationen (bipolare Störung, Migräne, Epilepsie) während der Schwangerschaft als kontraindiziert, genauso wie bei gebärfähigen Frauen, die sich nicht an das Verhütungsprogramm halten. Da eine Therapie der Epilepsie oftmals nicht abzubrechen ist, darf die Behandlung bei den Betroffenen unter fachspezifischer Betreuung auch während der Schwangerschaft fortgeführt werden. Neben den schon bei Retinoiden aufgeführten Punkten des Schwangerschaftsverhütungsprogrammes (Beurteilung Gebährfähigkeit, Aufklärung, regelmäßige Kontrolluntersuchungen, Beratungsdokumentation) soll bei Valproat bereits die Verpackung des Arzneimittels die Patientinnen, Apotheker und Ärzte an die Risiken für ein ungeborenes Kind erinnern. Bis es zu einer abschließenden Entscheidung durch die CMdh kommt wird den Frauen empfohlen, sich bei Fragen an ihren Arzt zu wenden und auf keinen Fall selbstständig die Therapie abzubrechen. 

Quellen:

[1] Veröffentlichung Risikobewertungsverfahren BfArM; 09. Februar 2018: Flupirtin: PRAC empfiehlt den Widerruf der Zulassung des Schmerzmittels Flupirtin

[2] Veröffentlichung Risikobewertungsverfahren BfArM; 09. Februar 2018: Retinoide: Überprüfung der Effektivität der Schwangerschaftsverhütungsmaßnahmen sowie der Warnhinweise zu neuropsychiatrischen Erkrankungen

[3] Veröffentlichung Risikobewertungsverfahren BfArM; 09. Februar 2018: Valproat enthaltende Arzneimittel: PRAC empfiehlt neue Maßnahmen, um eine Valproatexposition in der Schwangerschaft zu vermeiden

[4] Fachinformation Katadolon® S long; Teva; März 2017

[5] Fachinformation Toctino®; GlaxoSmithKline GmbH; Juli 2017

[6] Fachinformation Neotigason®; Puren Pharma; Januar 2017