PML unter Fumarsäureestern – Maßnahmen zur Senkung des Risikos

Montag, den 23. November 2015

In Abstimmung mit der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) und dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) informiert das Unternehmen Biogen mittels zweier Rote-Hand-Briefe über empfohlene Maßnahmen zur Senkung des Risikos der Entwicklung einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) unter der Therapie mit den Fumarsäureestern Dimethylfumarat und Ethylhydrogenfumarat als Calcium-, Magnesium- oder Zinksalz.

Fumarsäureester werden zur oralen Einnahme in verschiedenen Indikationen eingesetzt. Das Produkt Tecfidera® enthält Dimethylfumarat und ist zur Behandlung von Erwachsenen mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose zugelassen. In Fumaderm® ist eine Mischung aus Dimethylfumarat und Ethylhydrogenfumarat als Calcium-, Magnesium- und Zinksalz enthalten. Es wird zur Behandlung von mittelschweren bis schweren Formen der Psoriasis vulgaris angewendet, wenn eine alleinige äußerliche Behandlung nicht ausreicht.

Die PML ist eine seltene, aber schwerwiegende opportunistische Infektion, die durch das John-Cunningham-Virus (JCV) hervorgerufen wird und zum Tode oder zu schwerer Behinderung führen kann. Es wird vermutet, dass die Kombination verschiedener Risikofaktoren wie genetische oder umweltbedingte Faktoren sowie ein geschwächtes bzw. verändertes Immunsystem, in Gegenwart des Virus, die Entwicklung einer PML auslösen kann. Sowohl unter der Behandlung mit Tecfidera® als auch unter Fumaderm® wurden in der Vergangenheit Fälle von PML berichtet. Bei allen Patienten konnten im Serum JCV-Antikörper nachgewiesen werden. Zusätzlich wurden Lymphopenien beobachtet mit teilweise schwerem und langanhaltendem Verlauf.

Um das Risiko für eine PML zu minimieren werden vorbeugende Maßnahmen empfohlen, die insbesondere die Überwachung des Blutbildes betreffen. Vor Therapiebeginn mit Tecfidera® und Fumaderm® sollte sichergestellt sein, dass ein großes Blutbild (einschließlich Lymphozyten) angefertigt wurde. Liegen die Blutwerte außerhalb des Normbereichs darf die Behandlung mit Fumaderm® nicht begonnen werden. Besteht vor Therapiebeginn mit Tecfidera® eine Lymphopenie, müssen mögliche Ursachen umfassend abgeklärt werden und bei der Behandlung ist Vorsicht geboten. Zusätzlich sollte bei Patienten die neu mit Tecfidera® behandelt werden eine Ausgangs-MRT-Untersuchung (i.d.R. innerhalb von drei Monaten) vorliegen. Alle Patienten sollten über das Risiko einer PML beraten und über mögliche Symptome (inkl. neu auftretender neurologischer Defizite wie Bewegungsstörungen, kognitive oder psychiatrische Symptome) und gegebenenfalls zu ergreifende Maßnahmen aufgeklärt werden.  

Während der Therapie mit beiden Arzneimitteln muss das große Blutbild regelmäßig bestimmt werden. Für Fumaderm® wird ein Zeitintervall von vier Wochen empfohlen, bei Tecfidera® eine Kontrolle im Abstand von drei Monaten. Sinkt die Lymphozytenzahl bei Patienten die Fumaderm® erhalten unter 500 / µl, muss die Therapie umgehend beendet werden. Bei einer Lymphozytenzahl < 700 / µl sollte zunächst die Dosis halbiert werden; befinden sich die Zellzahlen nach vier Wochen weiterhin unter diesem Wert, sollte die Behandlung ebenfalls abgebrochen werden, da bei einer Weiterführung der Therapie das Risiko für opportunistische Infektionen, einschließlich einer PML nicht ausgeschlossen werden kann. Alternative Ursachen einer Lymphopenie sind auszuschließen. Eine Unterbrechung von Tecfidera® sollte bei Lymphozytenzahlen < 0,5 x 109 / l, die länger als sechs Monate anhalten, erwogen werden. Der Patient sollte im Falle des Absetzens der Medikation beobachtet werden, bis sich die Werte normalisiert haben. Wird die Therapie trotz schwerer und lang anhaltender Lymphopenie fortgeführt, müssen die Personen erneut auf Anzeichen und Symptome einer PML hingewiesen und überwacht werden. Da es sich hierbei, wie bei der Multiplen Sklerose um eine demyelinisierende Erkrankung handelt, kann sich die Symptomatik ähneln. Wird eine PML in Verbindung mit Fumaderm® oder Tecfidera® vermutet, ist die Behandlung sofort abzubrechen und geeignete neurologische und radiologische Untersuchungen einzuleiten.

Werden JCV-Antikörpertests durchgeführt, gilt zu beachten, dass nicht untersucht wurde, ob eine Lymphopenie unter Tecfidera® die Aussagekraft dieser Tests beeinflusst. Zudem kann bei negativem Antikörperstatus die Möglichkeit einer nachfolgenden Infektion nicht ausgeschlossen werden.

Die Produktinformationen der betroffenen Präparate wurden hinsichtlich des Risikos überarbeitet und enthalten künftig ausführliche Informationen in den Rubriken 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“ und 4.8 „Nebenwirkungen“. Verdachtsfälle von unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit Fumaderm® und Tecfidera® sollten an das BfArM und Biogen gemeldet werden.

Quellen:

[3] Fachinformation Fumaderm® / Fumaderm® initial; Biogen; Juli 2015