Risikobewertungsverfahren gestartet - Patientenscreening vor Anwendung

Dienstag, den 19. März 2019

Fluorouracil, Capecitabin, Tegafur, Flucytosin

Aktuell in den Fokus der Arzneimittelbehörden gelangt sind die Antimetabolite Fluorouracil und seine verwandten Substanzen Capecitabin, Tegafur und Flucytosin. Im Rahmen eines Risikobewertungsverfahrens, eingeleitet durch die Europäische Arzneimittelagentur (EMA), soll geklärt werden ob, inwiefern und welche Screening-Verfahren bei der Identifizierung von Patienten mit erhöhtem Risiko für schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen helfen können.

Während Capecitabin und Tegafur ausschließlich systemisch bei Krebserkrankungen Einsatz finden, wird topisches 5-Fluorouracil (5-FU) auch bei prämalignen Hauterkrankungen, wie der aktinischen Keratose, eingesetzt. Flucytosin hingegen wird als Infusion zur Therapie schwerer Pilzinfektionen angewendet.
Allen Wirkstoffen gemein ist, dass es bei Patienten mit einem sog. Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-(DPD)-Mangel zu zwar seltenen, jedoch unerwarteten und schweren Nebenwirkungen kommen kann. Grund ist, dass das Enzym DPD eine wichtige Rolle für den Abbau von 5-FU spielt, welches wiederum als Stoffwechselprodukt bei Anwendung der Prodrugs Capecitabin und Tegafur sowie bei der Anwendung des Wirkstoffs Flucytosin anfällt. Wird das Enzym gehemmt, so kann es zu unbeabsichtigt hohen 5-FU Plasmakonzentrationen kommen. Die Ausprägungen der dadurch bedingten 5-FU-Toxizität können sich von Entzündungen der (Mund-)Schleimhäute, Durchfall bis hin zu schweren Blutbild- und Knochenmarksveränderungen sowie Neurotoxizitäten erstrecken.
Daher wird auch in den meisten Produktinformationen dieser Arzneimittel darauf verwiesen, dass eine Anwendung bei Patienten mit vollständig fehlender DPD-Aktivität, was bei ca. 0,5% der Bevölkerung der Fall ist, kontraindiziert ist.
Für die Behandlung von Patienten mit partiellem DPD-Mangel, welcher bei ca. 8% der Bevölkerung auftritt, wird zu einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung und äußerster Vorsicht geraten. Ist der DPD-Aktivititätsstatus unbekannt oder nicht ausreichend bekannt wird eine Bestimmung empfohlen. Ein systematisches Screening vor Therapiebeginn ist bisweilen jedoch nicht verpflichtend vorgeschrieben. Dies könnte sich nun ändern, da kürzlich neue Daten zu Gentests und anderen DPD-Screeningverfahren veröffentlicht wurden.

Diese Informationen werden nun durch den Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) im Rahmen eines Risikobewertungsverfahrens begutachtet und, wenn nötig, entsprechende Empfehlungen abgeleitet um eine maximale Sicherheit der Arzneimittel zu gewährleisten. Sobald neue Erkenntnisse verfügbar werden, werden diese laut Behörden der Öffentlichkeit mitgeteilt.
Patienten, die Bedenken bezüglich ihrer Medikation haben, sollten sich an ihren Arzt wenden und die Anwendung beziehungsweise Einnahme keinesfalls ohne ärztlichen Rat beenden.


Quellen:
[1] Veröffentlichung (Risikoinformationen) BfArM; 19. März 2019: Fluorouracil: Neues Risikobewertungsverfahren zum Screening von Patienten vor der Behandlung
[2] Pressemitteilung EMA; 15. März 2019: EMA starts review on screening patients before treatment with fluorouracil, capecitabine, tegafur and flucytosine
[3] Fachinformation Ancotil®; Meda Pharma; September 2015
[4] Fachinformation Efudix®; Meda Pharma; Februar 2016
[5] Produktinformation (EMA) Teysuno®; Nordic Group; April 2018
[6] Fachinformation Capecitabin Accord® Filmtabletten; Accord Healthcare; Dezember 2017