Risikobewertungsverfahren zu Retinoiden

Donnerstag, den 14. Juli 2016

Überprüfung der Effektivität der Schwangerschaftsverhütungsmaßnahmen sowie der Warnhinweise zu neuropsychiatrischen Erkrankungen bei der Verwendung von Retinoiden

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) informiert über die Einleitung eines europäischen Risikobewertungsverfahrens zu der Arzneimittelgruppe Retinoide. Grund hierfür ist, dass die europäische Arzneimittelagentur (EMA) in ihrem Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) ein Verfahren gestartet hat, welches sowohl eine Neubewertung der aktuellen Maßnahmen zur Schwangerschaftsverhütung prüft, also auch das Risiko und die damit verbundenen Warnhinweisen zu neuropsychiatrischen Erkrankungen.

Zu den Vertretern der Retionoide, der sog. Vitamin-A- Derivate zählen mitunter die Wirkstoffe Acitretin, Adapalen, Alitretinoin, Bexaroten, Isotretinoin, Tazaroten und Tretinoin, welche in verschiedenen Darreichungsformen u.a. in Form von Cremes, Gelen und Tabletten auch auf dem deutschen Markt verschreibungspflichtig zu erhalten sind. Da Vitamin A das epitheliale Zellwachstum bzw. die epitheliale Zelldifferenzierung reguliert, sind seine Derivate häufig bei kutanen Krankheitsbildern wie schweren Formen der Akne, der Psoriasis oder anderen Hautekzemen indiziert.
 
Oral eingenommene Retinoide, wie Isotretinoin, sind aufgrund ihrer teratogenen Wirkung bei schwangeren und stillenden Frauen kontraindiziert. Auch bei Frauen im gebärfähigen Alter dürfen die Substanzen nicht peroral angewendet werden, es sei denn die Patientin erfüllt alle Bedingungen des jeweiligen Schwangerschaftsverhütungsprogramms. Diesbezüglich verpflichten sich die Patientinnen zu regelmäßigen Schwangerschaftstest und der behandelnde Arzt muss vor jeder Verschreibung eine Schwangerschaft ausschließen können. Die in hohem Maße fruchtschädigenden Wirkstoffe dürfen nur eingenommen werden, wenn eine sichere Empfängnisverhütung vor, während und nach der Behandlung gewährleistet ist. Diese Zeiträume sind wirkstoffabhängig individuell festgelegt. Im Fall von Acitretin wurde der Kontrazeptionszeitraum nach Therapieende von bisherigen zwei auf nun drei Jahre erweitert, was das Ergebnis des europäischen PSUR (periodischer Sicherheitsbericht)- Worksharing- Verfahrens ist. Zusätzlich hierzu, dürfen Patientinnen während und 2 Monate nach der Behandlung mit Acitretin keinen Alkohol konsumieren, da sonst eine Verstoffwechselung in den ebenfalls teratogenen Metaboliten Etretinat erfolgen kann.

Trotz dieser strengen Richtlinien zur Anwendung von Retinoiden im gebärfähigen Alter, kommt es während der Exposition zu Schwangerschaften, auch wenn die Anzahl dank der vorherrschenden Maßnahmen bereits gesunken ist.
Das nun eingeleitete europäische Bewertungsverfahren soll in diesem Zusammenhang klären, ob die bisherigen Maßnahmen effektiv und ausreichend sind, und in Hinblick auf die Durchführung eine konsistente Anwendung aller EU- Mitgliedsstaaten erlaubt. Ferner ist zu prüfen inwiefern Sicherheitsbedenken und Vorsichtsmaßnahmen auch für die topische Anwendung zutreffend sind. Bisher gilt eine Schwangerschaft nicht bei allen Dermatika als Kontraindikation; eine Anwendung wird jedoch nicht empfohlen.
Dies bezüglich interessant ist daher auch die kürzlich zurückliegende Entscheidung der US- amerikanische Zulassungsbehörde FDA Differin® 0,1% Gel , ein retinoidhaltiges Gel, aus der Verschreibungspflicht zu entlassen. Auch hier bleibt der Hinweis bestehen, dass schwanger Frauen oder solche, die eine Schwangerschaft planen, vor der Anwendung einen Arzt um Rat fragen sollen.

Neben der Prüfung der Schwangerschaftsverhütungsmaßnahmen stehen für den PRAC die Maßnahmen zur Verringerung des Risikos für das Auftreten von neuropsychiatrischen Erkrankungen im Fokus.
Bei Patienten, welche sich beispielsweise einer Therapie mit Isotretinoin unterzogen, wurde über Depressionen, Verschlimmerungen einer Depression, Ängstlichkeit, aggressive Neigungen, Gemütsschwankungen, psychotische Symptome und, sehr selten, über Suizidgedanken, Suizidversuche und Suizid berichtet. Bisher finden sich dazu verschiedene Warnhinweise in den jeweiligen Produktinformationen.

Nach abschließender Bewertung im Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) wird das europäische Risikobewertungsverfahren mit einem Durchführungsbeschluss der EU- Kommission an die Mitgliedsstaaten beendet. Die daraus resultierenden Ergebnisse werden hierzulande mithilfe eines Stufenplanbescheids des BfArM an die betroffenen pharmazeutischen Hersteller weitergeleitet und umgesetzt.
Sollten während des laufenden Risikobewertungsverfahrens Fragen der Patienten zu ihrem retinoidhaltigen Arzneimittel aufkommen, wird diesen geraten sich an ihren Arzt oder Apotheker zuwenden.

Quelle:

[1] Pharmakovigilanznachricht BfArM; 14. Juli 2016: Retinoide: Überprüfung der Effektivität der Schwangerschaftsverhütungsmaßnahmen sowie der Warnhinweise zu neuropsychiatrischen Erkrankungen

[2] Veröffentlichung EMA; 8 Juli 2016: EMA starts review of retinoid medicines -Effectiveness of measures for pregnancy prevention and for minimising possible risk of neuropsychiatric disorders to be evaluated

[3] Pressemitteilung FDA; 8 Juli 2016: FDA approves Differin® Gel 0.1% for over-the-counter use to treat acne

[4] Fachinformation Differin® 0,1% Gel; Galderma Laboratorium; Februar 2015

[5] Fachinformation Isotrex® Creme 0,1%; GlaxoSmithKline; Oktober 2014

[6] Fachinformation Isotretinoin-ratiopharm® Weichkapseln; Ratiopharm; Mai 2014

[7] Fachinformation Neotigason® 10; Puren Pharma; April 2016

[8] Pharmakovigilanznachricht BfArM; 14. Juli 2016: Acitretin und Teratogenität: Ausweitung des Kontrazeptionszeitraumes nach Therapieende auf 3 Jahre