Rote-Hand-Brief Elvitegravir/Cobicistat

Dienstag, den 26. März 2019

Genvoya®, Stribild® und Tybost® - Geringe Wirkstoff-Exposition im zweiten und dritten Trimenon birgt Gefahren für den Therapierfolg und das Risiko einer Mutter-Kind-Übertragung der HIV-Infektion

Bereits im Juni vergangenen Jahres wurde via Rote Handbrief auf das erhöhte Risiko für ein Therapieversagen und eine Mutter-Kind-Übertragung der HIV-Infektion aufgrund von geringeren Expositionen von Darunavir in Verbindung mit Cobicistat während der Schwangerschaft hingewiesen. Nun weitet der pharmazeutische Unternehmer Gilead Sciences in Abstimmung mit der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) und dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) die Warnung auch auf Arzneimittel aus, die Cobicistat alleine oder in fixer Kombination mit Elvitegravir enthalten.
Betroffen hiervon sind die Arzneimittel Genvoya® und Stribild®, die aus Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und einer Tenofovirverbindung zusammengesetzt sind sowie das Monopräparat Tybost® mit dem wirksamen Bestandteil Cobicistat. Die Kombipräparate sind indiziert zur Behandlung einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus 1 (HIV-1) insofern der Virus keine Resistenzen gegen die Klasse der Integrase-Inhibitoren, Emtricitabin oder Tenofovir verbundenen Mutationen aufweist. Tybost® wird zusammen mit anderen HIV-Therapeutika eingesetzt um deren antivirale Wirkung zu boostern, sprich pharmakokinetisch zu verstärken.
Als Vertreter der HIV-1-Integrase-Strangtransfer- Inhibitoren (INSTI) hemmt Elvitegravir das für die Virusreplikation erforderliche Enzym HIV-1-Integrase. Die virale Desoxyribonukleinsäure (DNA) kann dadurch nicht in die genomische Wirts-DNA eingebaut werden und die Bildung des HI-Virus wie auch die Ausbreitung der Virusinfektion werden blockiert. Cobicistat hat selbst keine antivirale Aktivität, vermag es aber als selektiver Inhibitor der Cytochrom P450(CYP)-3A-Enzyme die systemische Exposition und somit antivirale Wirksamkeit von CYP3A-Substraten wie zum Beispiel Elvitegravir zu steigern.

Bei klinischer Notwendigkeit und positivem Nutzen-Risiko-Verhältnis war eine Therapie mit den genannten Wirkstoffen bislang auch in der Schwangerschaft möglich. Pharmakokinetische Daten der prospektiven IMPAACT P1026s-Studie (International Maternal Pediatric Adolescent AIDS Clinical Trials) haben nun allerdings gezeigt, dass verglichen mit den gepaarten Daten nach der Geburt, die 24 Stunden-Plasmakonzentration von Elvitegravir in Verbindung mit Cobicistat im zweiten Schwangerschaftdrittel um 81% verringert und im letzten Trimenon sogar um 89% reduziert war. Die Plasmakonzentration von Cobicistat innerhalb von 24 Stunden war während des zweiten bzw. dritten Trimesters der Schwangerschaft um 60% bzw. 76% erniedrigt. Der Anteil der virologisch supprimierten schwangeren Frauen betrug im zweiten Trimester 76,5%, im dritten Trimester 92,3% und nach der Geburt 76%. Eine verringerte Plasmakonzentration des antiviralen Wirkstoffs kann Therapieversagen und ein erhöhtes Risiko für eine Mutter-Kind-Übertragung der HIV-Infektion zur Folge haben.
Eine Prüfung der Studienergebnisse sowie von Schwangerschaftsfällen aus anderen klinischen Studien der globalen Sicherheitsdatenbank von Gilead Sciences und der veröffentlichten Literatur verzeichnete zwar keine Fälle einer HI-Virus-Übertragung von Mutter zu Kind bei Frauen, die den letzten beiden Abschnitten ihrer Schwangerschaft mit Elvitegravir/Cobicistat therapiert wurden. Jedoch sollte aufgrund der möglichen oben genannten Risiken eine Behandlung mit Elvitegravir/Cobicistat während der Schwangerschaft nicht begonnen werden. Wird eine Frau unter der Therapie mit Elvitegravir/Cobicistat schwanger, so sollte die Medikation auf ein alternatives Behandlungsregime umgestellt werden.

Gilead Sciences weist darauf hin, dass die Produktinformationen von Genvoya® und Stribild® mit diesen Empfehlungen aktualisiert werden und die Information zu Tybost® um einen Hinweis erweitert wird, dass eine Therapie mit Darunavir/Cobicistat während der Schwangerschaft nicht begonnen werden soll. Sollten dennoch Nebenwirkungen auftreten, die im Zusammenhang mit den betroffenen Arzneimitteln stehen könnten, sollen Angehörige von Gesundheitsberufen diese wie bisher an den Zulassungsinhaber oder die zuständige Behörde melden.

Quellen:
[1] Rote-Hand-Brief Genvoya® (Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid) Stribild® (Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil) Tybost® (Cobicistat); 26. März 2019: Erhöhtes Risiko für ein Therapieversagen und erhöhtes Risiko einer Mutter-Kind-Übertragung der HIV-Infektion aufgrund einer geringeren Elvitegravir-und Cobicistat-Exposition (Plasmakonzentration) im zweiten und dritten Trimester der
Schwangerschaft

[2] Fachinformation Genvoya®; Gilead Sciences; Juli 2018
[3] Fachinformation Stribild®; Gilead Sciences; Juli 2018
[4] Fachinformation Tybost®; Gilead Sciences; Juli 2018