Rote-Hand-Brief Ketoconazole HRA ®

Montag, den 09. März 2015

Ab dem 15. März 2015 wird ein altbekannter Wirkstoff mit neuer Indikation auf dem Arzneimittelmarkt zur Verfügung stehen: Ketoconazole HRA® von HRA Pharma zur Behandlung eines endogenen Cushing-Syndroms bei Erwachsenen und Jugendlichen über 12 Jahren.

Das Pharmaunternehmen HRA Pharma informiert vorab in einem Rote-Hand-Brief im Einvernehmen mit der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) und dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) über die Maßnahmen zur Gewährleistung der Sicherheit des Arzneimittels.

Aufgrund seiner Eigenschaft als Cytochrom-P450-Enzyminhibitor hemmt Ketoconazol in der Nebenniere die Cortisolsynthese. Primär verläuft dies über die Inhibition der Aktivität der 17α-Hydroxylase, zusätzlich jedoch auch über die Hemmung der Schritte der 11-Hydroxylierung sowie, bei höherer Dosierung, der Cholesterinseitenketten-Spaltungsenzyme. Die Cortison- und Aldosteronsynthese werden so gehemmt. Zusätzlich wird durch Hemmung der Aktivität der C17-20-Lyase in der Nebenniere, aber auch in den Leydig-Zellen die Androgensynthese vermindert. Dieselben hemmenden Effekte wirken auch direkt auf corticotrope Tumorzellen bei Patienten mit Cushing-Syndrom.

Wichtig bei der Ketoconazole HRA® - Behandlung ist, dass sie durch einen erfahrenen Arzt begonnen und überwacht werden. Eine geeignete Ausstattung zur Überwachung der biochemischen Reaktionen ist notwendig um die Patienten entsprechend den therapeutischen Erfordernissen so einstellen zu können, sodass eine Normalisierung der Cortisolkonzentration erreicht und überprüft werden kann.

Aufgrund des Hepatotoxizitäts-Risikos von Ketoconazol sind Ärzte dazu angehalten, vor Beginn der Behandlung Leberenzymwerte (ASAT, ALAT, γ-GT und alkalische Phosphatase) sowie Bilirubin zu messen. Weisen die Patienten bereits vor Behandlung Leberenzym-Werte auf, die um mehr als das 2-Fache über der Obergrenze des Normwertes liegen, oder leiden unter akuten oder chronischen Lebererkrankungen, so ist die Therapie mit Ketoconazol kontraindiziert und darf nicht begonnen werden.

Ist der Patient geeignet für die Therapie, ist eine intensive klinische Nachsorge erforderlich. Messungen der Leberenzymwerte und Bilirubin haben in kurzen Abständen zu erfolgen. Dies gilt wöchentlich während des ersten Monats nach Behandlungsbeginn, anschließend monatlich für einen Zeitraum von 6 Monaten und ebenso wöchentlich für einen Zeitraum von einem Monat nach einer Dosiserhöhung.

Des Weiteren müssen die Patienten über die Risiken einer Hepatotoxizität aufgeklärt werden. Im Falle des Auftretens bestimmter Symptome wie Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Ikterus, Abdominalschmerzen oder dunklem Urin muss der Arzt unverzüglich benachrichtigt, die Behandlung abgebrochen und die Leberfunktion überprüft werden.

Kommt es im Rahmen der regelmäßigen Überprüfung der Leberwerte zu einem Anstieg um weniger als das 3-Fache der Obergrenze der Normwerte, ist eine Reduktion der Tagesdosis um 200 mg sowie eine engmaschigere Beobachtung der Leberfunktion vorzunehmen. Übersteigen die Leberwerte hingegen die Obergrenze der Normwerte um mehr als das 3-Fache, so ist die Behandlung umgehend abzubrechen und wegen des hohen Risikos einer schwerwiegenden Hepatotoxizität nicht wieder aufzunehmen. Dies gilt auch, falls sich klinische Symptome einer Hepatitis entwickeln.

Bei Behandlungen, die über einen Zeitraum von 6 Monaten hinausgehen, müssen auch hier die Leberenzymwerte gemäß medizinischer Kriterien überwacht werden, obwohl eine Hepatotoxizität gewöhnlich eher zu Beginn einer Behandlung beobachtet wird. Auch hier gilt als Vorsichtsmaßnahme eine wöchentliche Überwachung der Werte für die Dauer eines  Monats, wenn die Dosis gesteigert wird.

Das Risiko einer Hepatotoxizität oral angewendeten Ketoconazols war bereits zuvor in einem Risikobewertungsverfahren der EMA wissenschaftlich bewertet worden. Der Beschluss der EU-Kommission vom Oktober 2013 sah vor, die Marktzulassung Ketoconazol-haltiger Arzneimittel zur oralen Einnahme als Antimykotikum mit einer Dosierung von 200 mg / Tag zu suspendieren. In der Regel tritt eine Hepatotoxizität unter Ketoconazol ein bis sechs Monate nach Beginn einer Behandlung auf, jedoch sind auch Fälle eines früheren Auftretens oder nach Dosiserhöhungen bekannt. Der genaue Mechanismus solcher Leberschädigungen durch Ketoconazol ist bislang noch nicht vollständig aufgeklärt.


Quellen:
[1] Rote-Hand-Brief Ketoconazole HRA; HRA Pharma; 09. März 2015
[2] Produktinformation (EMA) Ketoconazole Hra 200mg; Laboratoire HRA Pharma; Januar 2015