Rote-Hand-Brief: Klinische Phase-III-Studie an Patienten nach einem kathetergestützten perkutanen Aortenklappenersatz auf Basis vorläufiger Ergebnisse vorzeitig beendet

Mittwoch, den 10. Oktober 2018

Xarelto® (Rivaroxaban)

In Übereinkunft mit der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) und dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) informiert die Firma Bayer via Rote-Hand-Brief über die vorläufigen Ergebnisse der GALILEO-Studie im Rahmen einer Rivaroxaban-Behandlung an Patienten nach einem kathetergestützten perkutanen Aortenklappenersatz (Transcatheter Aortic Valve Implantation, TAVI). Diese zeigten einen Anstieg von Gesamt-Mortalität sowie Thromboembolie- und Blutungsereignissen, weshalb die klinische Phase-III-Studie nun vorzeitig beendet wurde. Obwohl die Analysen der Daten noch nicht abgeschlossen sind, zieht Bayer daraus Konsequenzen und spricht wichtige Empfehlungen zu seinem Medikament Xarelto® aus. 

Rivaroxaban ist ein antithrombotisches Arzneimittel, das hoch selektiv und direkt Faktor Xa inhibiert und oral bioverfügbar ist. Der Gerinnungsfaktor Xa spielt eine wichtige Rolle im intrinsischen sowie extrinsischen Weg der Blutgerinnungskaskade und ist sowohl verantwortlich für die Bildung von Thrombin als auch die Entstehung von Thromben. Eine Inhibition des aktivierten Faktors II (Thrombin) durch Rivaroxaban erfolgt nicht, auch konnte kein Einfluss auf die Thrombozyten gezeigt werden.  

Xarelto® ist in unterschiedlichen Stärken für verschiedene Anwendungsgebiete bei erwachsenen Patienten zugelassen. Die 2,5 mg-Dosis, zusätzlich eingenommen zu Acetylsalicylsäure (ASS) allein oder zu ASS plus Clopidogrel oder Ticlopidin, ist indiziert zur Prophylaxe atherothrombotischer Ereignisse nach einem akuten Koronarsyndrom (ACS) mit erhöhten kardialen Biomarkern. Eine weitere Indikation ist die Kombination mit ASS zur Prophylaxe atherothrombotischer Ereignisse bei Bestehen einer koronaren Herzerkrankung (KHK) oder einer symptomatischen peripheren arteriellen Verschlusserkrankung (pAVK) und einem hohen Risiko für ischämische Ereignisse. Xarelto® 10 mg wird eingesetzt in der Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen. Die höheren Dosierungen von 15 mg und 20 mg Rivaroxaban finden Anwendung in der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei nicht valvulärem Vorhofflimmern und Vorliegen eines oder mehrerer Risikofaktoren, wie kongestiver Herzinsuffizienz, Hypertonie, Alter ab 75 Jahren, Diabetes mellitus, Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke in der Anamnese. Rivaroxaban 10 mg, 15 mg und 20 mg sind weiterhin zugelassen zur Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie zur Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE. 

Hintergrund für die im Rote-Hand-Brief erwähnten Sicherheitsbedenken von Xarelto® sind die Zwischenergebnisse der eingangs erwähnten Studie 17938 (GALILEO), deklariert als randomisierte, offene, aktiv kontrollierte und multizentrische Phase-III-Studie. Ziel ebendieser ist die Bewertung des klinischen Outcomes nach einem erfolgreichen TAVI bei Patienten, die entweder auf eine Rivaroxaban-basierte Antikoagulationsstrategie oder eine Plättchenhemmer-basierte Therapie randomisiert wurden. Die erste Gruppe wurde mit 10 mg Rivaroxaban plus 75 mg bis 100 mg ASS einmal täglich über 90 Tage behandelt, anschließend erfolgte eine Erhaltungstherapie mit 10 mg Rivaroxaban einmal pro Tag. Die Vergleichsgruppe erhielt eine Kombination aus 75 mg Clopidogrel und 75 mg bis 100 mg ASS einmal täglich über 90 Tage, gefolgt von einer alleinigen ASS-Gabe. 

Als primärer Wirksamkeitsendunkt wurde die Kombination aus Gesamt-Mortalität, Schlaganfall, systemischen Embolien, Herzinfarkt, Lungenembolie, tiefer Venenthrombose und symptomatischer Klappenthrombose festgelegt. Die Kombination aus lebensbedrohlichen oder zu Behinderung führenden (BARC Typen 5 und 3b/3c) und schweren (BARC Typ 3a) Blutungsereignissen stellte den primären Sicherheitsendpunkt dar. Zum Zeitpunkt der Randomisierung waren Patienten mit Vorhofflimmern von der Studie ausgeschlossen. 

Aufgrund einer vorläufigen Analyse der verfügbaren Daten, die auf eine Unausgewogenheit zwischen den beiden Studienarmen bezüglich Gesamt-Mortalität sowie Thromboembolie- und Blutungsereignisse hindeutete, empfahl im August 2018 das unabhängige Data Safety Monitoring Board (DSMB) die Beendigung der Studie. Für Tod oder erstes thromboembolisches Ereignis betrugen die Häufigkeiten in der Rivaroxaban-Gruppe (826 Patienten) 11,4% im Vergleich zur Plättchenhemmer-Gruppe (818 Patienten) 8,8%, für Gesamt-Mortalität 6,8% versus 3,3% und primäre Blutungsereignisse 4,2% versus 2,4%. Zu betonen ist hierbei die Vorläufigkeit der Ergebnisse, die auf einer unvollständigen Datenbasis basieren. Sobald vorliegend, werden die endgültigen Studiendaten von den Zulassungsbehörden bewertet, einschließlich der Bewertung von Folgen für die zugelassenen Indikationen. 

Bayer betont im Rote-Hand-Brief explizit, dass Rivaroxaban nicht zur Thromboseprophylaxe bei Patienten mit künstlichen Herzklappen, einschließlich Patienten nach einer TAVI, zugelassen ist und dementsprechend nicht bei diesen Patienten angewendet werden sollte. Ferner sollte bei Patienten nach einer TAVI die Rivaroxaban-Behandlung beendet werden und es sollte eine Umstellung auf eine Standardtherapie erfolgen. Da das Arzneimittel einer zusätzlichen Überwachung unterliegt, wird zuletzt noch darauf hingewiesen, jeglichen Verdachtsfall einer Nebenwirkung in Zusammenhang mit der Anwendung von Xarelto® an Bayer direkt oder das BfArM zu übermitteln. 

Quellen:

[2] Fachinformation Xarelto® 10mg Filmtabletten; Bayer AG; August 2018