Rote-Hand-Brief zu Uptravi® (Selexipag): Kombinationstherapie mit starken CYP2C8-Inhibitoren als neue Kontraindikation gelistet

Freitag, den 09. Juni 2017

Mittels Rote-Hand-Brief informiert die Firma Actelion Pharmaceuticals Deutschland GmbH in Abstimmung mit der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) und dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) über eine neue Kontraindikation und mögliche Dosisanpassungen bezüglich seines Produkts Uptravi® (Selexipag). 

Bei Uptravi® handelt es sich um einen selektiven Prostacyclin-(IP)-Rezeptor-Agonisten, der zur Langzeittherapie der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) bei erwachsenen Patienten der WHO-Funktionsklasse (WHO-FC) II bis III eingesetzt wird. Selexipag wird im Körper in seinen aktiven Metaboliten ACT-333679 umgewandelt, welcher eine 37-fach höhere Wirksamkeit zeigt als Selexipag selbst. Durch die Aktivierung des Prostacyclin- Rezeptors entfalten Selexipag und ACT-333679 antifibrotische und antiproliferative Effekte und bewirken zudem eine Vasodilatation.

Nachdem eine Untersuchung bei gesunden männlichen Probanden ergeben hatte, dass die gleichzeitige Anwendung von Selexipag und dem starken CYP2C8-Inhibitor Gemfibrozil zu einer Verdoppelung der Selexipag-Exposition und zu einem 11-fachen Anstieg der ACT-333679-Exposition führte, ist bei Kombination dieser Arzneimittel mit einer Zunahme der Nebenwirkungen zu rechnen, die ggf. sogar zu einer Beendigung der Therapie führen könnten. Die Auswirkung auf die Plasmaspiegel von Selexipag und seines aktiven Metaboliten im Falle einer Kombinationstherapie mit moderaten CYP2C8-Inhibitoren (z. B. Clopidogrel, Deferasirox, Teriflunomid) wurde dabei nicht untersucht. 

Dementsprechend darf auf Anraten des Herstellers eine gleichzeitige Gabe von Uptravi® und starken CYP2C8-Hemmern nicht mehr erfolgen. Sie stellt eine Kontraindikation dar, nachdem im Falle einer solchen Anwendung das Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen signifikant ansteigen würde. Des Weiteren empfiehlt der Hersteller in seinem Rote-Hand-Brief bei einer Kombination mit moderaten CYP2C8-Inhibitoren oder deren Absetzen eine Dosisanpassung des IP-Rezeptor-Agonisten vorzunehmen. 

Quellen:

[2] AkdÄ Drug Safety Mail 2017-20; 12. Juni 2017; Rote-Hand-Brief zu Uptravi® (Selexipag): gleichzeitige Anwendung mit starken CYP2C8-Inhibitoren (z. B. Gemfibrozil) jetzt kontraindiziert

[3] Produktinformation (EMA) Uptravi®; Actelion Pharmaceuticals; 07. Februar 2017