Rote-Hand-Briefe für zwei Arzneimittel gegen Multiple Sklerose

Freitag, den 13. November 2020

Aktuell geben zwei Rote-Hand-Briefe Empfehlungen bekannt, die beide Medikamente betreffen, die zur Behandlung der Multiplen Sklerose (MS) eingesetzt werden. Gewarnt wird vor Leberschäden unter der Einnahme von Fingolimod und vor progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) bei bestehender leichter Lymphopenie unter Dimethylfumarat.

Das Pharmaunternehmen Novartis gibt in Abstimmung mit der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) und dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) bekannt, dass es unter Einnahme von Fingolimod (Gilenya®) zu arzneimittelinduzierten Leberschäden kommen kann. Es liegen Berichte über Fälle von akutem Leberversagen, die eine Lebertransplantation erforderten und Berichte über Fälle von klinisch relevanten Leberschäden bei mit Fingolimod behandelten Patienten vor.

Gilenya® wird als krankheitsmodifizierende Monotherapie von hochaktiver schubförmig-remittierend verlaufender Multipler Sklerose bei Erwachsenen und Kindern ab einem Alter von 10 Jahren eingesetzt. Zugelassen ist das Medikament für Patienten mit hochaktiver Erkrankung trotz Behandlung mit einem vollständigen und angemessenen Zyklus mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie oder bei Patienten mit rasch fortschreitender schwerer schubförmig-remittierend verlaufender Multipler Sklerose, die durch zwei oder mehr Schübe mit Behinderungsprogression in einem Jahr definiert ist und mit einer oder mehr Gadolinium anreichernden Läsionen im MRT des Gehirns oder mit einer signifikanten Erhöhung der T2-Läsionen im Vergleich zu einer kürzlich durchgeführten MRT.

Zur Minimierung des Risikos für arzneimittelinduzierte Leberschäden wurden die Handlungsempfehlungen für die Überwachung der Leberfunktion und die Kriterien für einen Therapieabbruch mit zusätzlichen Details in den Produktinformationen und Schulungsmaterialien für Gilenya® ergänzt. Zusätzlich werden die Checklisten für Ärzte angepasst, um die neuen Empfehlungen abzubilden.
Demnach sollen Leberfunktionstests einschließlich Serumbilirubin-Bestimmung vor dem Beginn der Therapie sowie in den Monaten 1, 3, 6, 9 und 12 und danach regelmäßig bis zwei Monate nach dem Behandlungsende stattfinden.

Wenn keine klinischen Symptome vorliegen, die auf eine Leberfunktionsstörung hinweisen, die Transaminasen jedoch bei gleichbleibendem Serumbilirubins auf mehr als das Dreifache, aber weniger als das Fünffache der der Obergrenze des Normalwertes (ULN) ansteigen, wird die Einleitung einer häufigeren Überwachung einschließlich des Serumbilirubins und der alkalischen Phosphatase (ALP) empfohlen.
Die Behandlung mit Fingolimod soll unterbrochen werden, wenn die Transaminasewerte auf mehr als das Fünffache der ULN oder auf mehr als das Dreifache der ULN mit gleichzeitigem Anstieg des Serumbilirubins ansteigen. Falls es zu einer Normalisierung der Serumspiegel kommt, kann die Behandlung mit Gilenya® unter sorgfältiger Nutzen-Risiko-Bewertung für den Patienten wieder aufgenommen werden.
Sollten bereits klinische Symptome auftreten, die auf eine Leberfunktionsstörung hinweisen, müssen Leberenzyme und Bilirubin umgehend geprüft werden. Bei der Bestätigung einer relevanten Schädigung der Leber sollte das Präparat umgehend abgesetzt werden.

Im Fall von Dimethylfumarat (Tecfidera®), das auch bei MS zum Einsatz kommt, möchte der pharmazeutische Unternehmer Biogen mittels Rote-Hand-Brief in Abstimmung mit der EMA und dem BfArM über wichtige Aktualisierungen für die Risikominimierung einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) bei mit Tecfidera® behandelten Patienten informieren.

Zugelassen ist Tecfidera® für die Behandlung von Erwachsenen mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose. Eine bekannte Nebenwirkung ist, dass die Einnahme eine Lymphopenie hervorrufen kann. Die PML ist eine schwerwiegende opportunistische Infektion, die tödlich verlaufen oder zu schwerer Behinderung führen kann. Hervorgerufen wird sie durch das John-Cunningham-Virus (JCV). Zu den Risikofaktoren für das Auftreten einer PML mit gleichzeitiger Präsenz des John-Cunningham-Virus (JCV) gehört ein verändertes oder geschwächtes Immunsystem. Das eine reduzierte absolute Lymphozytenzahl ebenso , einen biologisch plausiblen Risikofaktor für eine PML darstellt, zeigt sich an den elf bestätigten Fällen unter der Behandlung mit Tecfidera® Drei dieser Fälle entwickelten sich während einer leichten Lymphopenie und die übrigen acht Fälle traten im Rahmen einer mäßigen bis schweren Lymphopenie auf.

Es wurden Fälle von PML gemeldet, die auch schon bei leichter Lymphopenie auftreten (Lymphozytenwert ≥ 0,8 x 109 /l und unter dem unteren Normwert). Bei Patienten mit vermuteter oder bestätigter PML ist das Medikament kontraindiziert und eine Behandlung darf bei Patienten mit schwerer Lymphopenie (Lymphozytenwerte < 0,5 × 109 /l) nicht eingeleitet werden.
Wenn die Lymphozytenzahl unterhalb der Norm liegt, sollte vor Einleitung einer Therapie eine umfassende Abklärung möglicher Ursachen durchgeführt werden.
Falls eine schwere Lymphopenie (Lymphozytenwerte < 0,5 x 109 /l) auftritt, die über sechs Monate andauert, muss Tecfidera® dauerhaft abgesetzt werden.

Vor Behandlungsbeginn sollte Patienten angehalten werden, ihre Partner oder Betreuungspersonen über ihre Behandlung und die möglichen Symptome einer PML zu informieren, da diese Symptome wahrnehmen könnten, die dem Patienten selber nicht auffallen.


Quellen:
[1] Rote-Hand-Brief Gilenya® (Fingolimod); 10.November 2020: Aktualisierte Empfehlungen, um das Risiko arzneimittelinduzierter Leberschäden („drug-induced liver injury“, DILI) zu minimieren
[2] Rote-Hand-Brief Tecfidera® (Dimethylfumarat); 09.November 2020: Aktualisierte Empfehlungen im Zusammenhang mit Fällen von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) bei leichter Lymphopenie