Therapierefraktäre Autoimmunthrombozytopenie nach Behandlung mit Alemtuzumab

Freitag, den 17. November 2017

AkdÄ informiert über Autoimmunthrombozytopenie nach Behandlung mit Alemtuzumab

In der Rubrik „Aus der UAW-Datenbank“ berichtet die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) über den Fall eines 34-jährigen Multiplen- Sklerose (MS) Patienten bei dem sich nach der Behandlung mit Alemtuzumab eine Immunthrombozytopenie (ITP) entwickelte. 

Lemtrada® (Alemtuzumab) ist auf dem deutschen Markt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit schubförmig- remittierender Multipler Sklerose (RRMS) mit aktiver Erkrankung, definiert durch klinischen Befund oder Bildgebung, indiziert. Die empfohlene Einzeldosis von 12 mg Alemtuzumab pro Tag wird als intravenöse Infusion in zwei Behandlungsphasen verabreicht. Im ersten Behandlungsjahr bekommt der Patient die Dosis an fünf aufeinanderfolgenden Tagen, im zweiten Behandlungsjahr an drei aufeinanderfolgenden. Nach dieser Therapie folgt eine 48-monatige Nachbeobachtungzeit. So auch geschehen bei dem betroffenen 34-jährigen MS-Patienten. 

Fünf Monate nach seiner letzten Infusion fielen bei einer Routinekontrolle zuerst erniedrigte Thrombozytenwerte auf, drei Wochen nach dieser Feststellung sanken die Werte von 86.000 weiter auf 2.000 Thrombozyten pro Mikroliter. Trotz verschiedener Interventionen konnte die Thrombozytopenie und ein Fortschreiten selbiger nicht aufgehalten werden, sodass der Patient schließlich an den Folgen einer Kleinhirnblutung verstarb.

Alemtuzumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der sich gegen das 21- bis 28-kD-Glykoprotein CD52 auf der Zelloberfläche richtet. Er bindet an CD52, ein Antigen auf der Zelloberfläche, das in hohen Konzentrationen auf T-Lymphozyten (CD3 +) und B-Lymphozyten (CD19 +) und in niedrigen Konzentrationen auf natürlichen Killerzellen, Monozyten und Makrophagen vorkommt. Die genaue therapeutische Wirkung bei MS ist noch nicht vollständig geklärt, derzeit geht man von einer immunmodulatorischen Wirkung aus. Darüber hinaus kann die Senkung der zirkulierenden B-und T-Zellen- Spiegel und die anschließende Repopulation das Potential für einen MS-Schub verkleinern, was schlussendlich die Progression der Erkrankung verzögert. 

Alemtuzumab kann jedoch gerade auch wegen seines Wirkmechanismus schwere Autoimmunerkrankungen auslösen, die unter anderem die Schilddrüse, die Niere, aber auch Blutzellen betreffen können (z. B. Neutropenien, hämolytische Anämien und Panzytopenien). Die Autoimmunthrombozytopenie (ITP) ist die häufigste Ausprägung der autoimmunen, gegen Blutzellen gerichteten Reaktion. Das Risiko für schwerwiegende ITP wird in der Fachinformation mit einer Wahrscheinlichkeit von 1 % wiedergegeben. Das Paul-Ehrlich-Institut berichtete hinsichtlich ITP bzw. Thrombozytopenie hingegen über 38 Fallmeldung aus Deutschland, die im Zusammenhang mit dem Arzneimittel stehen. 

Die AkdÄ möchte mit diesem Fall nochmals an das Risiko einer ITP unter Alemtuzumab-Therapie erinnern. Die Latenzzeit bis zum Auftreten kann von 14 bis 36 Monate nach der ersten Infusion betragen. Obwohl im Gegensatz zum beschriebenen Fall, eine Erstlinientherapie mit Glucocorticoiden, intravenösen Immunglobuline oder Anti-Rh(D)-Immunglobulin bei den meisten Betroffenen anspricht bzw. unter Rituximab eine Remission eintritt, gibt es auch die therapierefraktären und tödlich verlaufenden Fälle einer Alemtuzumab-induzierten ITP. Daher soll diese schwere Nebenwirkung gegenüber dem möglichen Nutzen bei jeder Therapie für den einzelnen Patienten abgewogen werden. Hierzu zählt auch, dass der Patienten in den Entscheidungsprozess mit einbezogen wird und über alle Risiken aufgeklärt ist. Monatliche Blutbildkontrollen sind, wie auch bereits in der Fachinformation empfohlen, vor, während und für 48 Monate nach der letzten Infusion angesetzt. Neben der ITP gibt es auch selbstlimitierende asymptomatische Thrombozytenabfälle unter Alemtuzumab, welche zumeist in engem zeitlichen Zusammenhang mit dem initialen fünftägigen Therapiezyklus stehen und welche sich innerhalb von zwei Monaten spontan ohne weitere spezifische Maßnahmen normalisierten. Die AkdÄ bitte entsprechende Verdachtsfälle zu melden um weitere Informationen zu diesen Nebenwirkungen zu gewinnen.  

Quellen:

[1] AkdÄ Drug Safety Mail 2017-38; 17. November 2017: „Aus der UAW-Datenbank“: Therapierefraktäre Autoimmunthrombozytopenie nach Alemtuzumab zur Behandlung einer Multiplen Sklerose

[2] Fachinformation Lemtrada®; Genzyme Therapeutics; Juni 2016