Warnung der amerikanischen Zulassungsbehörde: Systemische Inflammation nach Einnahme von Lamotrigin

Mittwoch, den 25. April 2018

Lamotrigin wird in der Mono- oder Kombitherapie eingesetzt zur Behandlung von Epilepsie (partielle und generalisierte Anfälle einschließlich tonisch-klonischer Anfälle), sowie in der Monotherapie bei Kindern von zwei bis 12 Jahren zur Behandlung typischer Absencen. Weiterhin wird Lamotrigin zur Prävention von Stimmungsepisoden (depressive Episoden) bei erwachsenen Patienten mit Bipolar-I-Störung verabreicht.

Der pharmazeutische Unternehmer GlaxoSmithKline hält die Zulassung in Deutschland für diverse Lamotrigin- haltige Präparate seit 1996 inne. Inzwischen sind viele generische Produkte auf dem Markt. Lamotrigin ist in den Darreichungsformen Tablette zur peroralen Einnahme oder als Kautablette bzw. Tablette zur Herstellung einer Suspension verfügbar. Das Nebenwirkungsprofil der Substanz ist aufgrund der langjährigen Markterfahrung hinlänglich bekannt. Zu den schwerwiegenden, wenn auch sehr selten auftretenden unerwünschten Wirkungen (UAW) zählen ein Überempfindlichkeitssyndrom, Blutbildveränderungen sowie schwere, potentiell lebensbedrohliche Hautausschläge (u. a. Sevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)). Weniger schwerwiegende UAWs können sein: Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö.  

Nun warnt die amerikanische Zulassungsbehörde (FDA) via Drug Safety Communication vor einem weiteren schwerwiegenden und potentiell lebensbedrohlichen Syndrom im Zusammenhang mit Lamotrigin: der hämophagozytischen Lymphohistiozytose (HLH). Die HLH ist eine seltene außerordentlich schwer verlaufende Erkrankung des Immunsystems und ist gekennzeichnet durch eine systemische Inflammation im ganzen Körper. Typische Symptome dieser unkontrollierten Immunreaktion sind anhaltendes Fieber (meist über 38°C), geschwollene Lymphknoten, Hautausschläge, gelbe Haut und/oder Augen, Blutbildveränderungen, vergrößerte Leber (einschließlich Symptomen wie Schmerz und Druckempfindlichkeit, ungewöhnliche Schwellung in der Leberregion), Krampfneigung sowie Gang- und Sehstörungen. Die Entwicklung einer HLH macht i. d. R. eine stationäre Behandlung erforderlich. Bei verspäteter Diagnosestellung und Fehlen einer adäquaten Therapie kann die Erkrankung tödlich verlaufen. Die Diagnostik umfasst neben einer körperlichen Untersuchung spezifische Bluttests. Allerdings ist die Diagnosestellung herausfordernd, da frühe Symptome wie Fieber und Hautausschlag unspezifische Zeichen sind. Zudem besteht die Gefahr der Verwechslung mit anderen schwerwiegenden Immunreaktionen wie z. B. dem DRESS-Syndrom.

Die FDA konnte seit Zulassung des Arzneimittels in den USA im Jahre 1994 weltweit acht gemeldeten Fälle einer bestätigten Lamotrigin-involvierten HLH identifizieren. In allen Fällen trat die HLH innerhalb von 24 Tagen nach Therapiebeginn in Erscheinung und in allen Fällen war eine stationäre Behandlung vonnöten, einer der Fälle verlief tödlich. Zur Behandlung der Symptome wurden u. a. Steroide, intravenöse Immunglobuline, Blutprodukte und Chemotherapeutika eingesetzt.      

Aufgrund der schwerwiegenden Symptomatik bei Entwicklung einer HLH fordert die FDA eine entsprechende Aufnahme in den Warnhinweisen der Produktinformation. Zudem möchte die Behörde öffentlich auf das bestehende Risiko aufmerksam machen.
Angehörige der Gesundheitsberufe sollten das Risiko einer HLH kennen und wissen, dass zeitnahe Diagnosestellung und Einleitung geeigneter Therapiemaßnahmen essentiell wichtig sind, um die Prognose zu verbessern und die Mortalität zu senken. Bei Verdacht auf HLH oder andere immun-assoziierte Reaktionen, die keiner andere Ursachen zugeordnet werden können, sollte die Lamotrigin-Therapie abgebrochen werden.

Patienten sollten ermutigt werden, bei Anzeichen einer HLH unter Einnahme von Lamotrigin sofort ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen. Zudem wird ausdrücklich geraten, dass Patienten ihr Lamotrigin-Präparat nie ohne ärztliche Rücksprachen absetzen sollten, da es zu unkontrollierten Krampfanfällen oder zur Verschlechterung der behandelten Erkrankung kommen kann.

Generell sind Ärzte, Patienten sowie Angehörige von Patienten aufgefordert das Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen umgehend der zuständigen Behörde zu melden.


Quellen:
[1] Veröffentlichung FDA Safety Alerts for Human Medicinal Products; 25. April 2018; Lamictal® (lamotrigine) Drug Safety Communication - Serious Immune System Reaction
[2] FDA Drug Safety Communciation; 25. April 2018: FDA warns of serious immune system reaction with seizure and mental health medicine lamotrigine (Lamictal®)
[3] Produktinformation Lamictal®; GlaxoSmithKline; Januar 2018