Falsch-Positiver IVA-Screening Befund bei Neugeborenen nach Pivmecillinam

Montag, den 04. März 2019

Drug Safety Mail AkdÄ

Treten akute unkomplizierte Harnwegsinfekte bei Erwachsenen auf, bildet das Antibiotikum Pivmecillinam eine mögliche Behandlungsoption. Der Wirkstoff ist ein Prodrug des Penicillins Mecillinam und kann, sofern klinisch erforderlich und angemessen, auch während der Schwangerschaft Anwendung finden.
Wie nun bekannt wird, kann eine solche Anwendung jedoch möglicherweise Konsequenzen für das Screening von Neugeborenen mit sich bringen.
So informiert die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) derzeit mittels Drug Safety Mail bzw. Veröffentlichung im Deutschen Ärzteblatt über einen Fall eines falsch-positiven Neugeborenen-Screenings auf Isovalerianazidämie (IVA), als dessen mögliche Ursache eine vorangegangene Behandlung der Mutter mit Pivmecillinam angesehen wird.

IVA ist eine angeborene, selten auftretende Störung des Leucin-Stoffwechsels. Ursache ist ein Defekt der sog. Isovaleryl-CoA-Dehydrogenase, welcher zu einer Anreicherung von Isovaleryl-CoA und dessen Stoffwechselprodukten im Blut führt und eine vermehrte Ausscheidung von Isovalerylglycin im Urin bedingt.
Der Defekt ist bei Geburt häufig klinisch unauffällig, führt jedoch unbehandelt innerhalb der ersten zwei Lebenswochen zu unspezifischen Symptomen, die von Fütterungsstörungen und Erbrechen bis hin zu muskulärer Hypotonie sowie Lethargie oder gar Koma reichen können. Problematisch für die Kinder sind v. a. wiederkehrende Episoden der metabolischen Dekompensation, die mit schweren Azidosen einhergehen können. Um Komplikationen wie diesen, z. B. durch eine entsprechende Leucin-arme Diät oder die Gabe von L-Carnitin, vorbeugen zu können, wird bereits vor Auftreten der Symptome auf die Erkrankung gescreent. In Deutschland ist das Screening auf IVA so auch im erweiterten Neugeborenen-Screening enthalten.

Bei einem solchen Screening wurde laut AkdÄ zuletzt ein Fall gemeldet, bei dem eine erhöhte Konzentration von C5-Acylcarnitin aufgefallen war. Der betroffene klinisch gesunde, neugeborene Junge wurde aufgrund dessen mit dem Verdacht einer IVA stationär aufgenommen. Nach der Aufnahme durchgeführte Kontrollen bestätigten zunächst die abnormen Werte. Eine Untersuchung der Aminosäuren-Werte ergab allerdings keine auffälligen Befunde. Zwar war Isovalerylcarnitin im Urin mit 16,9 µmol/mol Kreatinin [< 3] erhöht, Isovalerylglycin jedoch nicht nachweisbar. Damit bestätigte sich die Verdachtsdiagnose auf IVA nicht.
Parallel zur stationären Aufnahme wurde die Ernährung mittels Muttermilch unterbrochen und neben Glukoseinfusionen auf eine eiweißfreie Spezialnahrung umgestellt. Zusätzlich erfolgte, aufgrund niedriger freier Carnitin-Werte (14,7 µmol/l [7,01–55]), die Substitution mit Carnitin (100 mg dreimal pro Tag).
Im weiteren Verlauf normalisierten sich die auffälligen Laborbefunde und die stationäre Behandlung konnte beendet werden. Das Kind konnte anschließend wieder mit Muttermilch ernährt und die ergänzende Gabe von Carnitin abgesetzt werden.
Als mögliche Ursache des falsch-positiven Screening-Ergebnisses wird laut AkdÄ eine antibiotische Therapie der Mutter mit Pivmecillinam (400 mg zweimal pro Tag) kurz vor der Geburt vermutet.

Wie eingangs erwähnt ist Pivmecillinam ein Prodrug von Mecillinam. Neben dem aktiven Metaboliten fällt bei der biologischen Aktivierung jedoch noch ein weiteres Stoffwechselprodukt an, Pivalinsäure. Diese wird teilweise als Konjugat mit Carnitin aus dem Körper ausgeschieden. Dieses Konjugat ist in der Massenspektroskopie, welche für das IVA-Screening eingesetzt wird, mit Isovalerylcarnitin isobar, wodurch es zu einer Peaküberlagerung kommen kann, die eine IVA vermuten lässt.

Die AkdÄ gibt daher folgende Empfehlungen heraus:
Nach wie vor sollen Neugeborene bei Verdacht auf eine IVA umgehend in Zentren mit Erfahrung für die Diagnostik und Therapie angeborener Stoffwechselstörungen überweisen werden.
Ärzte sollten jedoch die Möglichkeit falsch-positiver Screening-Befunde berücksichtigen und bei Verdacht die Mutter gezielt auf eine zurückliegende Einnahme von Pivmecillinam-haltigen Arzneimitteln hin befragen. In die Befragung eingeschlossen werden sollten auch andere Produkte, die Pivalinsäurederivate enthalten können. So können beispielsweise Salben zur Pflege der Brustwarze Weichmacher wie Neopentanoat enthalten, das ein Pivalinsäurederivat darstellt.
Sofern sich in der Anamnese eine kürzlich zurückliegende antibiotische Pivmecillinam -Einnahme der Mutter identifizieren lässt, wird dazu geraten, die IVA-Diagnose durch ein geeignetes Zweitverfahren zu verifizieren. Um den Anteil an falsch-positiven Befunden zu minimieren, sollten die Screening-Protokolle modifiziert werden, dass bei IVA-Verdacht künftig stets ein solcher Bestätigungstest vom Labor durchgeführt wird.
Ergänzend sieht die AkdÄ auch eine Erweiterung der Produktinformationen Pivmecillinam-haltiger Arzneimittel um einen Hinweis auf mögliche falsch-positive IVA-Screening-Befunde beim Neugeborenen als angebracht an.

Quellen:
[1] AkdÄ Drug Safety Mail 2019-10; 04. März 2019: Bekanntgabe der AkdÄ im Deutschen Ärzteblatt vom 01.03.2019: Falsch-positives Neugeborenen-Screening auf Isovalerianazidämie nach Anwendung von Pivmecillinam in der Schwangerschaft
[2] Fachinformation X-Systo®; Leo Pharma; März 2017