Rote-Hand-Brief Febuxostat

Donnerstag, den 27. Juni 2019

Erhöhtes kardiovaskulär bedingtes Mortalitätsrisiko

Febuxostat-haltige Arzneimittel stellen bislang in der harnsäursenkenden Therapie bei Gicht eine wichtige Option dar, gerade dann, wenn andere Mittel der Wahl aufgrund von Unverträglichkeiten nicht eingesetzt werden können. Neue Sicherheitserkenntnisse für den Einsatz sind nun bekannt geworden.

Febuxostat als nicht selektiver Purin-Inhibitor unterbricht die Reaktionskaskade der Harnsäure-Bildung durch Blockade des am Reaktionsweg beteiligten Enzyms Xanthinoxidase und führt so zu einer Senkung der Harnsäurespiegel im Serum. In Stärkenvon 80 mg und 120 mg findet Febuxostat Anwendung zur Therapie der chronischen Hyperurikämie dann, wenn die Erkrankung bereits zu Uratablagerungen geführt hat. Dosen von 120 mg Febuxostat werden bei erwachsenen Patienten zudem zur Vorbeugung und Behandlung einer Hyperurikämie im Rahmen einer Chemotherapie bei hämatologischen Malignomen eingesetzt, sofern die Chemotherapie mit einem mittleren bis hohen Risiko für ein Tumorlysesyndrom (TLS) einhergeht.

Das Thema eines möglicherweise erhöhten Risikos für kardiovaskuläre APTC-Ereignisse (definierte Endpunkte der „Anti-Platelet Trialists’ Collaboration“ [APTC], die Tod aus kardiovaskulären Ursachen, nicht-tödlichem Herzinfarkt und nicht-tödlichem Schlaganfall beinhalten) im Rahmen einer Therapie der chronischen Hyperurikämie wurde bereits in der Vergangenheit in den jeweiligen Febuxostat-haltigen Produktinformationen diskutiert. Verschiedene Studien wiesen hierzu unterschiedliche Ergebnisse auf.

CARES, eine Phase-IV-Studie widmete sich ebenfalls dem Thema. Mit dem Zweck eine Nicht-Unterlegenheit von Febuxostat und Allopurinol bei Patienten mit Gicht und schweren kardiovaskulären Komorbiditäten nachzuweisen wurde die randomisierte, doppelblinde, multizentrisch angelegte Studie in den USA, Kanada und Mexiko mit mehr als 6.000 Patienten durchgeführt.
Um die Ergebnisse für kardiovaskuläre Ereignisse beim Einsatz von Febuxostat mit denen bei Einsatz von Allopurinol vergleichen zu können, wurden als primäre Endpunkte der Zeitpunkt des ersten Auftretens von schweren, unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (MACE), die sich aus nicht-tödlichem Herzinfarkt (MI), nicht-tödlichem Schlaganfall, kardiovaskulärem Tod und instabiler Angina Pectoris mit dringender Koronarrevaskularisation zusammensetzen, definiert. Im Folgenden wurde zusätzlich eine Intention-to-Treat-Analyse (ITT) der primären und sekundären Endpunkte durchgeführt, wobei alle Patienten einbezogen wurden, die randomisiert worden waren und mindestens eine Dosis der doppelt verblindeten Studienmedikation erhalten hatten.

Kam es bei Vergleich des primären MACE-Endpunktes zu einer vergleichbaren Häufigkeit unter dem Febuxostat- und dem Allopurinol-Behandlungsarm, ließ die Analyse einzelner MACE-Faktoren (sekundärer Endpunkt) ein anderes Bild aufkommen.
Einzeln ausgewertet kam es unter Therapie mit Febuxostat zu signifikant mehr Todesfällen aufgrund von kardiovaskulären Ursachen als unter Anwendung von Allopurinol (4,3% vs. 3,2% der Patienten; HR 1,34; 95% CI 1,03-1,73). Auch die Gesamtmortalität war in der Febuxostat-Behandlungsgruppe mit 7,8 % signifikant höher als im Allopurinol-Vergleichsarm mit 6,4% (HR 1,22; 95% CI 1,01-1,47), was der höheren Häufigkeit der kardiovaskulären Todesfälle geschuldet ist.

Die Zulassungsinhaber Febuxostat-haltiger Arzneimittel nahmen die Ergebnisse zum Anlass in Abstimmung mit der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) und dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) nun einen Rote-Hand-Brief herauszugeben, der über den Sachverhalt informiert.
Weitere Informationen erhofft man sich auf europäischer Ebene durch die derzeit noch laufende Phase-IV-Studie FAST (Febuxostat vs. Allopurinol Streamlined Trial), welche ebenfalls mit dem Ziel initiiert wurde, die Sicherheit von Febuxostat im Vergleich zu Allopurinol bei Patienten mit chronischer symptomatischer Hyperurikämie und kardiovaskulären Risikofaktoren zu bewerten, deren Ergebnisse allerdings erst zum zweiten Quartal 2020 erwartet werden.
Gemäß des Rote-Hand-Briefes wird daher einstweilen zu dazu geraten, bei Patienten mit bestehender schwerer kardiovaskulärer Erkrankung (z. B. Myokardinfarkt, Schlaganfall oder instabile Angina Pectoris) eine Behandlung mit Febuxostat zu vermeiden, es sei denn, es bestehen keine anderen Therapiemöglichkeiten.

 
Quellen:
[1] Rote-Hand-Brief Adenuric® und andere febuxostathaltige Arzneimittel; 27. Juni 2019:  ADENURIC® (Febuxostat) und andere febuxostathaltige Arzneimittel: erhöhtes Risiko für kardiovaskulär bedingte Mortalität und Gesamtmortalität bei mit Febuxostat behandelten Patienten in der CARES-Studie
[2] Fachinformation Adenuric®; Berlin Chemie/Menarini International; Oktober 2018
[3] Veröffentlichung Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin (DEGAM) S1-Handlungsempfehlung Häufige Gichtanfälle und Chronische Gicht in der hausärztlichen Versorgung; Stand März 2013