First-in-class-Medikament in Brustkrebstherapie

Gilead Sciences bringt ein neues Medikament zur Behandlung des triple-negativen Mammakarzinoms auf den Markt. 

Mit dem Präparat Trodelvy® erscheint zum 15.12.2021 eine neue Therapieoption zur Behandlung von Erwachsenen mit nicht resezierbarem oder metastasiertem triple-negativem Mammakarzinom (metastatic Triple-Negative Breast Cancer, mTNBC), die zuvor zwei oder mehr systemische Therapien erhalten haben, darunter mindestens eine gegen die fortgeschrittene Erkrankung.

Das triple-negative Mammakarzinom gilt als aggressive Brustkrebsform, da die Tumorzellen weder Hormonrezeptoren (Östrogen- oder Progesteronrezeptoren) noch HER2-Rezeptoren exprimieren. Diese pharmakologischen Angriffspunkte fehlen demnach und eine zielgerichtete Therapie ist nicht möglich. Chemotherapie ist bisher die Standardbehandlung bei mTNBC, aber nur ca. 10-15% der Patienten profitieren davon. Der medizinische Bedarf an zielgerichteten und weniger toxischen Therapieoptionen ist groß.

Die aktive Substanz in Trodelvy® namens Sacituzumab Govitecan ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat. Der humanisierte monoklonale Antikörper Sacituzumab erkennt Trop-2, ein Protein, welches auf der Oberfläche von mehr als 90% der triple-negativen Mammakarzinomzellen zu finden ist und wird in diese internalisiert. Über einen hydrolysierbaren Linker ist der Topoisomerase-I-Inhibitor SN-38 kovalent an den Antikörper gebunden. Nach der Internalisierung wird SN-38 in der Zelle freigesetzt und hemmt das Enzym Topoisomerase I, wodurch die Reparatur von Einzelstrangbrüchen verhindert wird. Die DNA-Schäden führen zur Apoptose der Tumorzellen. Durch die Kombination mit dem Antikörper wird der per se nicht zielgerichtete antineoplastische Topoisomerase-I-Inhibitor SN-38 wesentlich selektiver nur in Tumorzellen freigesetzt, was das Chemotherapeutikum weniger toxisch für gesunde Zellen und effektiver in Tumorzellen macht.

Trodelvy® wird als intravenöse Infusion einmal wöchentlich jeweils an Tag 1 und Tag 8 in 21-tägigen Behandlungszyklen verabreicht. Die Therapie wird fortgeführt, bis ein Fortschreiten der Grunderkrankung oder eine inakzeptable Toxizität auftreten. Während der Infusion muss eine vollständige Ausrüstung zur Reanimation zur Verfügung stehen und die Patienten müssen während sowie über 30 Minuten nach der Infusion überwacht werden.

Grundsätzlich können bei der Anwendung von Trodelvy® schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten, wie z.B. Neutropenie, schwere Diarrhoe oder lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen. Zu den häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen gehören unter anderem Übelkeit, Erbrechen, Fatigue, Alopezie, Anämie oder Obstipation. Vorbeugend wird eine Behandlung zur Vermeidung von Chemotherapie-induzierter Übelkeit bzw. Erbrechen sowie infusionsbedingter Reaktionen empfohlen. Dosisanpassungen können notwendig werden.  

Das Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) hat die Zulassung des Präparates Trodelvy® in einem beschleunigten Verfahren geprüft, damit Patienten nach positiver Evaluation möglichst schnell von diesem Wirkstoff profitieren können. Die Empfehlung basiert auf Daten aus einer multizentrischen und randomisierten open-label-Phase-III-Studie zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Trodelvy® an 529 Patienten mit nicht-resezierbarem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem TNBC. Alle teilnehmenden Patienten erlitten einen Rückfall nach mindestens zwei vorangegangenen Chemotherapien. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten zur Hälfte Sacituzumab Govitecan in einer Dosierung von 10 mg/kg Körpergewicht als intravenöse Infusion nach empfohlenem Schema und zur anderen Hälfte eine Therapie nach Wahl des Arztes (Eribulin, Vinorelbin, Gemcitabin oder Capecitabin).

Die Gesamtüberlebenszeit verlängerte sich mit Trodelvy® um ca. fünf Monate (11,8 Monate mit Sacituzumab Govitecan vs. 6,9 Monate unter der Therapiewahl des Arztes), während sich das progressionsfreie Überleben um ca. drei Monate verlängerte (4,8 Monate für Sacituzumab Govitecan im Vergleich zu 1,7 Monate für die Therapiewahl des Arztes).

Obwohl das Präparat im Vergleich zur Standardtherapie beträchtliche Nebenwirkungen verursachen kann, geht man davon aus, dass diese vertretbar sind. Die EMA entschied deshalb, dass der Nutzen von Trodelvy® die möglichen Risiken überwiegt und erteilte am 22.11.2021 die Marktzulassung.

Quellen:

[1] Produktinformation (EMA) Trodelvy®; Gilead Sciences; November 2021
[2] Veröffentlichung EMA; 15.10.2021: First-in-class medicine to treat aggressive form of breast cancer
[3] Veröffentlichung (Medicine overview) EMA; November 2021: Trodelvy (sacituzumab govitecan)
[4] Veröffentlichung Website breastcancer.org; Trodelvy (zugegriffen am 10.12.2021)