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Mögliche Therapie der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit?

Nervensystem

Monoklonaler-Antikörper erzielt vielversprechende Ergebnisse bei der Evaluierung einer Behandlung am Menschen. 

 

Etwa 26 Jahre sind nunmehr vergangen, seit im März 1996 erstmals Berichte aus dem Vereinigten Königreich über Fälle einer neuen Krankheit mit neurologischen Symptomen gemeldet wurden, welche bald darauf mit der Bovinen Spongiformen Enzephalopathie (BSE), ugs. "Rinderwahnsinn", in Verbindung gebracht wurden. Nach derzeitiger Annahme ist eine Übertragung der zentralnervösen, tödlichen Rinderkrankheit über den Verzehr von Rinderfleischerzeugnissen, die mit dem BSE-Erreger kontaminiert sind auf den Menschen möglich, wodurch die variante Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (vCJK) ausgelöst wird. Neben vCJK kommt die Erkrankung beim Menschen auch als iatrogene Form (durch medizinischen Eingriff übertragen), genetische oder sporadische Form vor. Letztere stellt die weltweit häufigste Erkrankungsform dar.

CJK zählt zu den Prionenerkrankungen und wird durch die infektiöse, fehlgefaltete Form der körpereigenen Prion-Proteine (PrPSc) verursacht, die im neurologischen Gewebe Aggregate bilden. Infolgedessen kommt es zu einer fortschreitenden Schädigung des Gehirns und den charakteristischen Krankheitssymptomen, wie Demenz und Gangataxie.

Bislang sind weder Impfstoffe noch wirksame Therapieoptionen verfügbar, so dass alle Formen der CJK nach Ausbruch innerhalb von Monaten zum Tod führen.

Obwohl sie selten sind, können Prionenerkrankungen als Paradigma für häufigere neurodegenerative Demenzen angesehen werden. Insbesondere bei der Alzheimer-Krankheit werden prionenähnliche Mechanismen zunehmend als Schlüssel zur Pathogenese erkannt. Die Entwicklung einer geeigneten Behandlung könnte demnach nicht nur für CJK-Patienten, sondern auch in der neurologischen Medizin einen entscheidenden Durchbruch bedeuten.

Als therapeutische Zielstruktur wurde in präklinischen Studien eindeutig das zelluläre Prion-Protein (PrPC) erkannt, da es das obligate Substrat für die Erzeugung aller sich ausbreitenden und schädlichen, krankheitsbedingenden PrP-Anordnungen darstellt. Demnach wurde nun erstmals ein Behandlungsprogramm beim Menschen mit einem monoklonalen Anti-PrPC-Antikörper evaluiert. Hierzu wurde ein vollständig humanisierter monoklonaler Anti-PrPC-Antikörper (IgG4κ-Isotyp; PRN100) für den Einsatz beim Menschen entwickelt und an sechs Patienten (zwei Männer; vier Frauen) mit CJK für bis zu 260 Tage verabreicht. Die Patienten wurden mit steigenden Dosen von PRN100 per intravenöser Infusion behandelt und engmaschig überwacht. Die intravenöse Verabreichung war sicher und es wurden keine klinisch signifikanten Nebenwirkungen beobachtet. Außerdem konnten ermutigende Wirkstoff-Konzentrationen im Liquor und im Hirngewebe nachgewiesen werden.

Obwohl das Fortschreiten der Krankheit bei keinem Patienten aufgehalten oder rückgängig gemacht werden konnte, schienen sich die Werte auf den Skalen des Medical Research Council (Prion Disease Rating Scale, Motor Scale and Cognitive Scale) bei drei Patienten in den Zeiträumen zu stabilisieren, in denen die Dosierungen des Medikaments im Zielbereich lagen. Zwar ist angesichts der geringen Anzahl behandelter Patienten eine aussagekräftige statistische Analyse nicht möglich, dennoch rechtfertigen die Ergebnisse die Durchführung weiterer Studien mit dem vielversprechenden Wirkstoffkandidaten.

Neben der Sicherstellung des ungedeckten klinischen Bedarfs an Optionen zur Behandlung und Vorbeugung von Prionenerkrankungen, könnten künftige klinische Studien auch Aufschlüsse darüber geben, inwiefern der Mensch die Fähigkeit zur kognitiven und neurologischen Erholung nach dem Erliegen eines neurodegenerativen Prozesses besitzt. Dieses Wissen könnte auch äußerst wertvoll sein in Bezug auf die Entwicklung von Therapien für häufigere Demenzerkrankungen.

 

Quellen:

[1] Mead S et al; Lancet Neurol. 2022 April;21(4):342-354. Prion protein monoclonal antibody (PRN100) therapy for Creutzfeldt-Jakob disease: evaluation of a first-in-human treatment programme

[2] Veröffentlichung der deutschen Gesellschaft für Neurologie; S1-Leitlinie: Diagnostik und Therapie in der Neurologie; August 2018

[3] Veröffentlichung Website ecdc.europa.eu: Variant Creutzfeldt-Jakob disease (zugegriffen am 07.04.2022)

[4] Veröffentlichung Website bfr.bund.de: Gesundheitliche Bewertung von BSE (zugegriffen am 07.04.2022)

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