Gleichzeitige Anwendung von Repaglinid und Clopidogrel kann starke Hypoglykämien auslösen

Freitag, den 31. Juli 2015

Repaglinid, ein orales Antidiabetikum, kann bei gleichzeitiger Gabe des Thrombozytenaggregationshemmers Clopidogrel eine starke Hypoglykämie hervorrufen. Aufgrund dieser Arzneimittelinteraktion überarbeitet die kanadische Gesundheitsbehörde „Health Canada“ nun die Produktinformationen beider Wirkstoffe. Eine Kombination von Repaglinid und Clopidogrel ist in Zukunft kontraindiziert.

Der Beweggrund dieses Einschreitens war eine Prüfung der neuen Sicherheitsinformationen bezüglich Repaglinid durch die kanadische Gesundheitsbehörde „Health Canada“ und die Pharmafirma Novo Nordisk Canada, die im „Clinical Pharmacology and Therapeutics Journal“ publiziert wurden.

Clopidogrel bzw. dessen aktiver Metabolit inhibiert die Thrombozytenaggregation und wird angewendet zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse sowie zur Prävention atherothrombotischer und thromboembolischer Ereignisse bei Vorhofflimmern.

Indiziert zur Behandlung eines Diabetes mellitus Typ 2 bei Erwachsenen, wirkt Repaglinid als ein kurz wirksames orales Sekretagogum, welches durch die Stimulierung der Insulinfreisetzung aus der Bauchspeicheldrüse akut den Blutzuckerspiegel senkt. Repaglinid wird vorwiegend über das Enzym CYP2C8, aber auch über CYP3A4 metabolisiert.

In der genannten Studie, die Anlass zur Änderungen der kanadischen Produktinformationen war, zeigte Repaglinid an gesunden Freiwilligen einen Anstieg der AUC um das 5.1-fache bei einer Initialdosis von 300 mg Clopidogrel sowie einen Anstieg der AUC um das 3.9-fache bei einer täglichen Erhaltungsdosis von 75 mg Clopidogrel. In-vitro wurde der Acyl-β-D-Glucuronid-Metabolit von Clopidogrel als potenter zeitabhängiger Inhibitor von CYP2C8 identifiziert, so dass es bei täglicher Einnahme von Clopidogrel zu einer dauerhaften 60-85%igen Inhibition des Enzyms kommt. Eine resultierende Hypoglykämie wurde sowohl an Tag 1 (3.3 mmol/L) als auch an Tag 3 (3.9 mmol/L) an gesunden Freiwilligen beobachtet.

Die kanadischen Produktinformationen von Repaglinid und Clopidogrel werden nun entsprechend aktualisiert. Die europäische Arzneimittelbehörde EMA und das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte in Deutschland haben bisher noch nicht reagiert. Die Interaktion ist bislang in keiner deutschen Fachinformation der jeweiligen Wirkstoffe enthalten.


Quellen:
[1] Health Canada Drug Safety; 31. Juli 2015: Alert Gluconorm (repaglinide) – New Contraindication for Concomitant Use with Clopidogrel
[2] Fachinformation NovoNorm®; Novo Nordisk; Januar 2015
[3] Fachinfomation Plavix® 75 mg Filmtabletten; Mai 2015
[4] Tornio A et al. Glucuronidation converts clopidogrel to a strong time-dependent inhibitor of CYP2C8. Clin Pharmacol Ther. 2014 Oct, 96 (4): 498-507