Neuer Proteinkinase-Inhibitor: Zanubrutinib

Brukinsa® verspricht vollständige und anhaltende Hemmung des BTK-Proteins bei Morbus Waldenström-Patienten. 

Der Morbus Waldenström (lymphoplasmozytisches Lymphom) macht 1-3% aller Non-Hodgkin Lymphome aus, wobei Männer häufiger betroffen sind als Frauen. Durch Infiltration des Knochenmarks wird die normale Hämatopoese verdrängt und es kommt zur Hypersekretion von monoklonalem Immunglobulin M (IgM) durch maligne B-Zellen. Dies kann u. a. ein Hyperviskositätssyndrom mit Störungen der Blutgerinnung, kardialen, neurologischen sowie Augensymptomen aber auch anderen Organmanifestationen nach sich ziehen. Die seltene Erkrankung gilt als bösartig, schreitet jedoch in der Regel langsam voran.

Der neue Bruton-Tyrosinkinase(BTK)-Inhibitor Zanubrutinib des pharmazeutischen Unternehmens BeiGene ist angezeigt zur Monotherapie erwachsener Patienten mit Morbus Waldenström (MW), die mindestens eine vorherige Behandlung erhalten haben, oder zur Erstlinientherapie bei Patienten, die für eine Chemo-Immuntherapie nicht geeignet sind. Mit Brukinsa® steht ab Mitte Dezember neben dem 2014 zugelassenen Ibrutinib (Imbruvica®; Janssen-Cilag) nun ein weiterer Proteinkinase-Inhibitor zur Verfügung, der den Signalweg des B-Zell-Antigen-Rezeptors (BCR) hemmt. Beide Arzneimittel binden kovalent an einen Cysteinrest im aktiven Zentrum der BTK und blockieren dadurch deren Aktivität, welche für Proliferation, Migration, Chemotaxis und Adhäsion der malignen B-Zellen benötigt wird.

Brukinsa® kommt wie auch Imbruvica® in Form von Hartkapseln in den Handel. Die empfohlene Gesamttagesdosis beträgt 320 mg Zanubrutinib, die entweder einmal täglich (vier Kapseln zu je 80 mg) oder aufgeteilt in zwei 160 mg-Dosen zweimal täglich (je zwei Kapseln mit 80 mg) mit oder ohne Nahrungsmittel eingenommen werden kann.

In einer randomisierten, offenen, multizentrischen Studie (ASPEN-Studie) wurde Zanubrutinib hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit an BTK-Inhibitor-naiven MW-Patienten mit Ibrutinib verglichen. Insgesamt wurden 201 Studienteilnehmer nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 für eine Behandlung mit Ibrutinib (420 mg einmal täglich) oder Zanubrutinib (160 mg zweimal täglich) ausgewählt. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, die nach unabhängiger Prüfung ein komplettes Ansprechen (CR) oder ein sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) erreichten. Zwar konnte bei keinem der Probanden ein vollständiges Ansprechen erzielt werden, aber 28,9% der Zanubrutinib-Patienten erreichten ein VGPR, ein nicht statistisch signifikanter Unterschied (p = 0,09) zu 19,8% der Ibrutinib-Patienten. Auch hinsichtlich der sekundären Endpunkte wie der Rate des guten Ansprechens (MRR), die Dauer des Ansprechens (DOR) und das progressionsfreie Überleben (PFS) zeigte sich Zanubrutinib gegenüber Ibrutinib nicht unterlegen. Die MRR lag bei 77% bzw. 78%. 84% der Ibrutinib- bzw. 85% der Zanubrutinib-Patienten waren nach 18 Monaten progressionsfrei.

Nebenwirkungen wie Vorhofflimmern, Durchfall, periphere Ödeme, Blutungen, Muskelkrämpfe und Lungenentzündung, aber auch unerwünschte Ereignisse, die zum Behandlungsabbruch führten, traten innerhalb der Zanubrutinib-Gruppe seltener auf. Neutropenie kam zwar unter Zanubrutinib häufiger vor, aber die Inzidenz für Infektionen vom Schweregrad >/= 3 war in beiden Armen ähnlich (1,2 und 1,1 Ereignisse pro 100 Personenmonate).Die Studienergebnisse zeigen, dass beide BTK-Inhibitoren hochwirksam in der WM-Therapie sind, wobei Zanubrutinib eine tendenziell bessere Ansprechqualität erzielte und mit geringer Toxizität, insbesondere einer kardiovaskulären Toxizität, verbunden war. Laut BeiGene wurde Brukinsa® durch Optimierung von Bioverfügbarkeit, Halbwertszeit und Selektivität speziell für eine vollständige und anhaltende Hemmung des BTK-Proteins entwickelt und weist im Vergleich zu anderen zugelassenen BTK-Inhibitoren eine differenzierte Pharmakokinetik auf, die eine Vermehrung bösartiger B-Zellen in einer Reihe von krankheitsrelevanten Geweben nachweislich hemmt. Ob sich Brukinsa® demnach als bevorzugte Behandlungsoption für WM-Patienten auf dem Arzneimittelmarkt etabliert oder die Indikation auch hierzulande erweitert wird, bleibt abzuwarten. Zumindest in den USA wurde der Einsatz von Zanubrutinib bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom (MCL), die mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben sowie bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Marginalzonen-Lymphom (MZL), die mindestens eine Anti-CD20-basierte Behandlung erhalten haben, auf der Grundlage der Gesamtansprechrate im Rahmen einer beschleunigten Zulassung bereits genehmigt. 

Quellen:

[1] Produktinformation (EMA) Brukinsa; BeiGene Ireland; November 2021
[2] Produktinformation (EMA) Imbruvica; Janssen Cilag; August 2021
[3] Pressemitteilung BeiGene 23. November 2021; BeiGene Announces Approval of BRUKINSA (zanubrutinib) in the European Union for Treatment of Adults with Waldenström’s Macroglobulinemia
[4] Morbus Waldenström (Lymphoplasmozytisches Lymphom) - Leitlinie der DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e.V; Dezember 2018
[5] Tam C et al. A randomized phase 3 trial of zanubrutinib vs ibrutinib in symptomatic Waldenström macroglobulinemia: the ASPEN study. Blood. 2020 Oct 29, 136(18):2038-2050
[6] Veröffentlichung Website brukinsa.com; Indications (zugegriffen am 14. Dezember 2021)