Neue Therapieoption bei vorbehandeltem fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom sowie Tumoren bei von-Hippel-Lindau-Erkrankung.
Welireg® (Belzutifan) ist zugelassen als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen klarzelligen Nierenzellkarzinoms (RCC) bei Erwachsenen, deren Erkrankung sich nach mindestens zwei vorhergehenden Behandlungen – darunter ein PD-(L)1-Inhibitor und zwei oder mehr zielgerichtete VEGF-Therapien – weiter fortgeschritten ist.
Zudem steht mit Welireg® erstmals eine systemische Therapie für Erwachsene mit Tumoren im Rahmen des von-Hippel-Lindau-(VHL)-Syndroms zur Verfügung, bei denen lokale Therapien oder chirurgische Eingriffe nicht geeignet sind. Dazu gehören lokalisierte Nierenzellkarzinome (RCC), ZNS-Hämangioblastome sowie neuroendokrine Pankreastumore.
Das VHL-Syndrom ist eine seltene genetisch bedingte Erkrankung, von der weltweit ca. 200.000 Menschen betroffen sind (davon etwa 10.000–15.000 in Europa). Patienten mit VHL entwickeln gehäuft gutartige Blutgefäßtumore sowie bösartige Tumore insbesondere klarzellige Nierenzellkarzinome (RCC). Rund 70% der VHL-Patienten entwickeln im Verlauf der Erkrankung ein RCC. In Europa treten jährlich etwa 130.000 Neuerkrankungen von Nierenzellkarzinomen auf, Männer sind dabei doppelt so häufig betroffen wie Frauen. Ein Drittel der Patienten erhält die Diagnose erst in fortgeschrittenem Stadium.
Belzutifan ist ein oraler Hypoxie-induzierbarer Faktor 2 alpha (HIF-2α) Inhibitor. Als erster Vertreter dieser neuen Wirkstoffklasse hemmt Belzutifan gezielt den HIF-2α, der unter normalen Bedingungen vom VHL-Protein abgebaut wird. Bei gestörter VHL-Funktion reichert sich HIF-2α jedoch an und fördert das Tumorwachstum durch Bildung neuer Blutgefäße. Belzutifan blockiert diese Wirkung und verhindert so das Wachstum der Tumorzellen, besonders unter Sauerstoffmangelbedingungen (Hypoxie).
Welireg® (Belzutifan) erhielt die Zulassung für das RCC basierend auf der randomisierten Phase-III-Studie LITESPARK-005. Dabei zeigte sich Belzutifan bei vorbehandelten Patienten (nach PD-(L)1- und VEGF-Therapie) gegenüber Everolimus hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (HR 0,75; p = 0,00077) sowie der Ansprechrate (ORR 21,9% vs. 3,5%; p < 0,00001) signifikant überlegen. In einer vordefinierten Subgruppe mit mindestens zwei Vortherapien lag das mediane Gesamtüberleben unter Belzutifan bei 21,8 Monaten verglichen mit 18,1 Monaten unter Everolimus. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 4,6 Monate (Belzutifan) gegenüber 5,4 Monaten (Everolimus).
Bei Patienten mit Tumoren im Rahmen des VHL-Syndroms zeigte Belzutifan in der Phase-II-Studie LITESPARK-004 ebenfalls vielversprechende Ergebnisse: Die Ansprechrate (ORR) beim VHL-assoziierten RCC betrug 67,2%, wobei 11,5% der Patienten eine Komplettremission erreichten. Auch bei anderen VHL-assoziierten Tumoren zeigte Belzutifan relevante Wirksamkeit mit einer ORR von 48% bei ZNS-Hämangioblastomen und 90,9% bei neuroendokrinen Pankreastumoren.
Die empfohlene Dosis von Welireg® beträgt 120 mg Belzutifan (drei Tabletten à 40 mg), einmal täglich zur gleichen Tageszeit. Eine Dosisanpassung ist bei Nebenwirkungen wie Anämie oder Hypoxie erforderlich. Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen zählen Anämie, Ermüdung, Übelkeit, Atemnot, Schwindel und Hypoxie. Belzutifan ist in der Schwangerschaft bei VHL-assoziierten Tumoren kontraindiziert. Dies gilt grundsätzlich auch bei Nierenzellkarzinom, es sei denn, der klinische Zustand der Patientin macht eine Behandlung zwingend erforderlich.
Welireg® erhielt von der Europäischen Arzneimittel-Agentur eine bedingte Zulassung und schließt damit eine wichtige therapeutische Lücke. Der Zulassungsinhaber muss weitere Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten vorlegen.
Quellen:
[1] Produktinformation (EMA) Welireg®; Merck Sharp & Dohme; 27. Februar 2025
[2] Pressemitteilung Merck; 18. Februar 2025: WELIREG® (belzutifan) Receives First European Commission Approval for Two Indications
[3] Veröffentlichung (Medicine Overview) EMA; 27. Februar 2025: Welireg®
