Erste zielgerichtete Behandlung des WHIM‑Syndroms – wie Xolremdi® Neutrophilen, Lymphozyten und Infektionen beeinflusst
Das Akronym WHIM‑Syndrom ist nach seinen vier typischen Erscheinungsbildern benannt: Warzen, Hypogammaglobulinämie, Infektionen und Myelokathexis. Es ist ein äußerst seltener, genetisch bedingter primärer Immundefekt. Betroffene haben meist ausgeprägte Neutropenie und Lymphopenie sowie häufig eine Hypogammaglobulinämie. Infolgedessen dominieren klinisch ab früher Kindheit wiederkehrende bakterielle Infektionen (Otitis, Sinusitis, Pneumonie, Meningitis), die zwar gut auf Antibiotika ansprechen, aber langfristig zu schweren Komplikationen (Bronchiektasen, Hör‑ und Zahnverlust) führen können. Charakteristisch ist zudem eine hohe Anfälligkeit für HPV‑Infektionen mit ausgedehnten, therapieresistenten Warzen und einem erhöhten Risiko für HPV‑assoziierte Dysplasien und Malignome. Die genaue Prävalenz und Inzidenz ist in der Allgemeinbevölkerung nicht sicher bekannt; anhand der verfügbaren Daten wird die Inzidenz jedoch auf etwa 0,2 Fälle pro einer Million Lebendgeburten geschätzt.
Die bisherige Behandlung war überwiegend symptomatisch (Immunglobulin‑Substitution, G‑CSF/GM‑CSF, Antibiotikaprophylaxe, lokale HPV‑Therapien) und setzt damit nicht am zugrunde liegenden Defekt an. Hier knüpft jedoch nun der neue Wirkstoff Mavorixafor an, der im Arzneimittel Xolremdi® des pharmazeutischen Unternehmens Norgine enthalten ist. Es handelt sich hierbei um einen selektiven Antagonisten des CXC‑Chemokin‑Rezeptors 4 (CXCR4). Bei WHIM‑Patienten erhöhen Mutationen des CXCR4‑Gens die Empfindlichkeit des CXCR4‑Rezeptors für das Signalmolekül CXC-Chemokin-Ligand 12 (CXCL12), was dazu führt, dass reife Neutrophilen und Lymphozyten im Knochenmark „gefangen“ bleiben. Mavorixafor bindet an CXCR4 und blockiert seine Interaktion mit CXCL12. Dadurch werden reife Neutrophilen und Lymphozyten aus dem Knochenmark in den peripheren Kreislauf freigesetzt, sodass mehr funktionstüchtige Zellen zur Infektabwehr zur Verfügung stehen.
Xolremdi® ist in der EU zugelassen zur Behandlung des WHIM‑Syndroms bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren, zur Erhöhung der Anzahl zirkulierender reifer Neutrophilen und Lymphozyten. Ein Anstieg dieser Zellzahlen reduziert die Infektionsanfälligkeit und adressiert damit einen zentralen Pathomechanismus der Erkrankung. Da das WHIM‑Syndrom als seltene Krankheit klassifiziert ist, wurde Xolremdi® bereits 2019 als sog. Orphan‑drug (Arzneimittel für seltene Leiden) ausgewiesen.
Die hierbei zulassungsrelevante randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase‑III‑Studie untersuchte Xolremdi® über 52 Wochen bei 31 Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit genetisch gesichertem WHIM‑Syndrom und einer Ausgangs‑Neutrophilenzahl von höchstens 400 Zellen/μl. Die Teilnehmenden wurden im Verhältnis 1:1 einer einmal täglichen Behandlung mit Mavorixafor oder Placebo eingeteilt. Eine bestehende Immunglobulintherapie konnte unverändert fortgeführt werden, G‑CSF und andere CXCR4‑Antagonisten waren nicht erlaubt. Für den primären Endpunkt wurde die Zeit innerhalb eines 24‑Stunden‑Intervalls gemessen, in der die absolute Neutrophilenzahl (ANC) über 500 Zellen/μl lag (TATANC). Diese Messung erfolgte alle drei Monate und zeigte über den gesamten 52‑wöchigen Zeitraum eine statistisch signifikante Verlängerung der TATANC unter Mavorixafor gegenüber Placebo. Der wichtigste sekundäre Endpunkt, die Zeitdauer über einem Lymphozytenschwellenwert von 1000 Zellen/μl (TATALC), war ebenfalls unter Mavorixafor signifikant verlängert.
Zusätzlich wurden Infektionen und Warzenläsionen bewertet. Der nach Schweregrad gewichtete Gesamtinfektionsscore und die annualisierte Infektionsrate waren unter Mavorixafor numerisch niedriger als unter Placebo, was auf eine reduzierte Infektionslast hinweist. Ein relevanter Unterschied im Gesamtwert der Warzenveränderungen zwischen beiden Gruppen wurde innerhalb der 52 Wochen jedoch nicht beobachtet. Insgesamt zeigte die Studie, dass Mavorixafor bei WHIM‑Patienten eine, klinisch relevante Normalisierung der Neutrophilen‑ und Lymphozytenzahlen bewirkt und die Infektionslast reduziert, bei einem Nebenwirkungsprofil, das nach Einschätzung der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) beherrschbar ist.
Zu den sehr häufigen Nebenwirkungen gehören neben Kopfschmerzen und Hautausschlag auch gastrointestinale Effekte (Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Verdauungsstörungen, Bauchschmerzen), die allerdings in der Regel innerhalb der ersten drei Monaten auch bei Fortführung der Behandlung abklingen. Xolremdi® ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, da aufgrund des Wirkmechanismus ein relevantes Risiko für embryo‑fetale Schäden besteht. Frauen und Männer im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und drei Wochen nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Außerdem darf Mavorixafor nicht gemeinsam mit Arzneimitteln gegeben werden, deren Abbau wesentlich von CYP2D6 abhängt (z. B. Dextromethorphan, Codein, Tramadol).
Xolremdi® ist verschreibungspflichtig und sollte ausschließlich von Fachärztinnen und Fachärzten mit Erfahrung in der Diagnose oder Behandlung von Immundefekten verordnet werden. Das Präparat liegt als 100 mg Hartkapsel vor und wird einmal täglich nach Nahrungskarenz über Nacht, mindestens 30 Minuten vor der Mahlzeit eingenommen. Die Kapseln sind im Ganzen zu schlucken und dürfen nicht geöffnet, zerbrochen oder zerkaut werden.
Quellen:
[1] Produktinformation (EMA) Xolremdi®; Norgine; 20 August 2026
[2] Veröffentlichung (Medicine Overview) EMA; 12. Mai 2026: Xolremdi®
[3] Veröffentlichung Website orphanet.net: WHIM-Syndrom (zugegriffen am 26.08.2026)
[4] Pressemitteilung Norgine; 27.Febraur 2026: Norgine begrüßt positive CHMP-Stellungnahme, die die Zulassung von Mavorixafor in der Europäischen Union für das WHIM-Syndrom empfiehlt
[5] Veröffentlichung Website oespid.org: Broschüre 19 - WHIM Syndrom (zugegriffen am 26.08.2026)
