Rote-Hand-Brief zu brivudinhaltigen Arzneimitteln

Dienstag, den 12. Mai 2020


Mittels Rote-Hand-Brief informieren aktuell die Zulassungsinhaber brivudinhaltiger Arzneimittel in Abstimmung mit der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) und dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) über eine bekannte, jedoch potenziell tödliche, Arzneimittelwechselwirkung zwischen Brivudin und Fluoropyrimidinen.
Das Virustatikum Brivudin ist indiziert zur frühzeitigen Behandlung eines akuten Herpes Zoster bei immunkompetenten Erwachsenen. Bei der Verstoffwechslung des Nukleosidanalogons Brivudin entsteht der Hauptmetabolit Bromovinyluracil (BVU). Dieser hemmt irreversibel das Enzym Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD), welches wiederum Pyrimidin-basierte Arzneimittel wie Fluorouracil metabolisiert. Wenn das Enzym DPD nun durch Brivudin gehemmt wird und gleichzeitig oder in kurzem Abstand eine Anwendung von Fluoropyrimidinen stattfindet, so kann daraus eine erhöhte Fluoropyrimidin-Exposition resultieren. Diese erhöhte Akkumulation führt wiederum zu einer erhöhten Toxizität, welche potenziell tödliche Folgen haben kann. Eine Wechselwirkung kann damit nicht nur bei gleichzeitiger Anwendung, sondern auch bei zeitlich nicht ausreichend getrennter Gabe eintreten, wenn der Einsatz von Fluoropyrimidinen zu nahe an eine Therapie mit Brivudin grenzt. Zu den Vertretern der Fluoropyrimidine gehören unter anderem die Zytostatika 5-Fluorouracil (5-FU), Capecitabin, Tegafur und das Antimykotikum Flucytosin.

Zur Vermeidung der potenziell tödlichen Interaktion muss nach Beendigung einer Brivudin-Therapie somit dringend eine Wartezeit von mindestens 4 Wochen eingehalten werden, bevor mit der Gabe von Fluoropyrimidinen begonnen werden kann. Unter Umständen empfiehlt sich zusätzlich, die DPD-Enzymaktivität vor Therapiebeginn mit Fluoropyrimidinen zu bestimmen. Darauf verweisen bereits jetzt die entsprechenden Produktinformationen.

Insbesondere bei Nichteinhalten des vierwöchigen Intervalls wurden oft Todesfälle berichtet, beispielsweise bei der Gabe von Brivudin zwischen zwei 5-FU-Zyklen. Aus diesem Grund wurden ergänzende risikominimierende Maßnahmen festgelegt, die diese potenziell tödliche Toxizität verhindern sollen. Um die vierwöchige Wartezeit noch deutlicher zu machen und eine Einhaltung zu gewährleisten, werden unter anderem die Fachinformationen, Gebrauchsinformationen und die Beschriftung des Umkartons neu überarbeitet. Außerdem wird jeder Arzneimittelpackung eine Patientenkarte mit den wichtigsten Informationen beigefügt. Es ist wichtig, dass Patienten diese Karte bis mindestens vier Wochen nach der Behandlung mit dem Virustatikum Brivudin zu jedem Arztbesuch, inklusive beim Dermatologen, mitnehmen und diese auch in der Apotheke vor Aushändigung eines Medikaments vorzeigen. Für die verordnenden Ärzte wird wiederum eine Checkliste zur Verfügung gestellt. Diese soll als Hilfestellung bei der Überprüfung dienen, ob der jeweilige Patient für eine Brivudin-Behandlung geeignet ist.

Zusammenfassend ist der antivirale Wirkstoff Brivudin kontraindiziert bei Patienten, die kürzlich eine Chemotherapie mit fluorouracilhaltigen Arzneimitteln erhalten haben, derzeit erhalten oder in den kommenden vier Wochen nach einer Brivudin-Behandlung erhalten sollen. Gleiches gilt auch für topische Präparate, Prodrugs von Flurouracil wie Capecitabin, Tegafur und Kombinationspräparate mit diesen, sowie andere Fluoropyrimidine. Eine weitere Kontraindikation stellt die vor kurzem erfolgte oder derzeitige antimykotische Therapie mit Flucytosin dar. Grund dafür ist die in kleinen Mengen stattfindende Umwandlung von Flucytosin in Fluorouracil. Weiterhin darf das Zytostatikums bei immungeschwächten Patienten, z. B. Patienten unter immunsuppressiver Behandlung oder mit derzeitiger bzw. kürzlich zurückliegender Chemotherapie, nicht angewendet werden.

Angehörige der Gesundheitsberufe seien daran erinnert, sämtliche Verdachtsfälle von Nebenwirkungen den Zulassungsinhabern oder zuständigen Behörden zu melden, um weiterhin eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses zu ermöglichen.

Quellen:
[1] Rote-Hand-Brief Brivudin; 13. Mai 2020: Brivudinhaltige Arzneimittel: Potenziell tödliche Toxizität von Fluoropyrimidinen bei der Anwendung kurz vor, gleichzeitig mit oder innerhalb von 4 Wochen nach Ende der Behandlung mit Brivudin
[2] Veröffentlichung AkdÄ Drug Safety Mail; 12. Mail 2020: Drug Safety Mail 2020-31: Rote-Hand-Brief zu Brivudin: Potenziell tödliche Toxizität von Fluoropyrimidinen bei der Anwendung kurz vor, gleichzeitig mit oder innerhalb von vier Wochen nach Ende der Behandlung mit Brivudin
[3] Fachinformation Zostex®; Berlin-Chemie Menarini; September 2015